急性髓系白血病（AML）是一组具有高度异质性的克隆性疾病¹，大多数患者会面临疾病复发和难治（R/R）的情况²，临床R/R AML的诊疗仍面临巨大挑战。近年来，AML检测和靶向治疗的蓬勃发展，为R/R AML的诊治带来了更多选择。

第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里盛大召开，作为国际血液学领域首屈一指的盛会，EHA大会主题涵盖了血液学研究的各个方面。本期内容特别邀请了中国医学科学院北京协和医院李剑教授分享R/R AML检测及靶向治疗取得的最新进展，以期为临床提供更多参考。

精益求精——多形式检测可助力改善AML复发风险的预测

AML是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，具有异质性的遗传格局和复杂的克隆进化特征³，虽然化疗方案可实现部分初治AML患者的完全缓解（CR），但大多数患者最终仍会面临疾病复发和难治的情况，5年总生存（OS）率仅为15%～25%^2,4，因此，预测复发风险、评估预后危险度分层对于疾病的个体化治疗至关重要。可测量残留疾病（MRD）已成为AML复发风险预测的标准检测之一¹，但AML的高度生物异质性和克隆进化使监测MRD成为一个挑战。2024 EHA年会公布的3项研究为精准AML检测提供了重要参考。

新型单细胞MRD（SCMRD）检测¹：同时进行DNA突变和表面免疫表型分析，可从白血病前克隆中区分出真正的MRD，并可鉴定具有共同发生驱动突变的多个白血病克隆的克隆结构，该分析为全面的MRD检测提供了一个潜在的可扩展解决方案。

靶向NGS⁵：一项英国研究显示，与当地实验室开发的NGS检测相比，使用SureSeq™髓系MRD panel进行的基于NGS的MRD检测具有很高的分析敏感性，广泛适用于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的AML患者。

全基因组测序联合全转录组测序（WGTS）⁶：一项由瑞典基因组医学血液学工作组开展的多中心研究显示，WGTS可作为AML的精准诊断工具，有潜力取代目前应用于标准治疗的大多数方法。然而，在实施全国范围内的替换之前，至关重要的是确保WGTS的快速周转时间（2周内）。

First-in-Class——艾伏尼布获指南推荐改善IDH1m R/R AML长期预后

随着对白血病生物学特性认识的不断深入，一系列与AML发病机制和病理生理学密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质等相继被发现，引发了针对这些靶点的新型药物和疗法的研发，靶向治疗具有较强的特异性和较低的毒性，拓宽了R/R AML患者的治疗选择²。在众多靶向治疗药物中，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂艾伏尼布（IVO）在临床研究中显示出较强活性⁷，已获2024年V3版美国国立综合癌症网络（NCCN） AML诊疗指南⁸、2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南⁹、中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2023年版）¹⁰、成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）¹¹等多部指南推荐治疗IDH1突变（IDH1m）R/R AML患者。目前已有充分研究证实了艾伏尼布可有效改善IDH1m R/R AML患者的中位OS期、CR/CRh率，不良反应事件（AE）可控。

AG120-C-001研究是一项多中心、开放标签、1期剂量递增和扩增研究，旨在评估艾伏尼布治疗IDH1m的晚期血液系统恶性肿瘤患者（n=258，其中179例为R/R AML）的安全性、最大耐受剂量、药代动力学和药效学特征以及临床活性。结果显示，在R/R AML患者中^12-14：CR/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为31.8%，CR率为24.0%，CR/CRh的中位持续时间（DoR）为8.2个月，达CR/CRh的中位时间为2个月；中位随访15.3个月后，达到CR+CRh患者的中位OS为18.8个月（图1），后续一项匹配历史对照数据的分析显示，艾伏尼布能使IDH1m R/R AML患者整体死亡风险下降60%[风险比（HR）=0.396]，1年OS率提高近3倍（29.1% vs. 10.8%）¹⁴。≥3级治疗相关的不良事件发生率较低¹³。此研究提示，艾伏尼布治疗IDH1m R/R AML可达到持久缓解，且患者耐受性良好。

图1.接受艾伏尼布治疗后不同缓解情况的患者的OS

中国桥接研究CS3010-101是一项多中心、单臂、1期研究，共纳入30例IDH1m的R/R AML患者，结果显示¹⁵：艾伏尼布治疗的CR/CRh率为36.7%，11例患者均达到CR，预估12个月CR/CRh的持续缓解率为90.9%（图2）。中位无事件生存期（EFS）为5.52个月，中位OS为9.1个月，CR/CRh患者的中位OS尚未达到。6.7%的患者在达到CR/CRh后接受allo-HSCT。此研究提示，艾伏尼布在中国IDH1m R/R AML患者中观察到的中位OS期、CR/CRh率、AE发生率与关键性研究AG120-C-001中观察到的数据相当，具有临床获益，有望满足中国此类患者的医疗需求。

图2.艾伏尼布治疗中国患者的缓解情况

法国骨髓移植和细胞治疗学会的多中心回顾性研究（IDALLO研究）评估了艾伏尼布在移植后复发的IDH1m AML或骨髓增生异常综合征成人患者（n=22）的疗效和安全性，结果显示¹⁶：总缓解率（ORR）为40.9%，其中CR率为36.4%；中位DoR为18.3个月；中位随访27.4个月，中位OS为10.3个月，18个月OS率为45.5%；中位无进展生存期（PFS）为3.6个月（图3）。此研究提示，IDH1m R/R AML患者应接受艾伏尼布治疗直至疾病进展。

图3.移植后复发患者接受艾伏尼布治疗的（A）OS和（B）PFS

此外，此次2024EHA大会公布了其它IDH抑制剂治疗R/R AML的最新进展：一项开放标签、多中心的1期研究显示，对于IDH1和/或IDH2m的R/R骨髓血液系统恶性肿瘤患者（n=35），不同剂量下IDH1/2抑制剂的CR+CRh率为26.7%~30%，中位OS为13.1~13.4个月；当排除FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）和RASm的患者时，CR+CRh率分别增加到50%~62%，中位OS未达到¹⁷；一项2期关键队列的5年最终结果显示，对于重度治疗（先前治疗方案的中位数为2种的IDH1m AML患者（n=147），IDH1抑制剂治疗后的CR率为32%，CR/CRh率为35%，达CR/CRh的中位时间为1.9个月，中位DoR为25.3个月；中位OS为11.6个月¹⁸。

欣欣向荣——诸多新型靶向药物有望续写治疗新篇章

此次2024EHA大会还公布了多个针对其它靶点的靶向药物单药/联合治疗的最新进展。

FLT3

吉瑞替尼：COMMODORE区域亚组分析显示，对于中国、东南亚、俄罗斯的亚洲FLT3m R/R AML患者，吉瑞替尼单药较挽救性化疗可改善OS和EFS，且耐受良好¹⁹。FRIDA研究的初步结果显示，在剂量递增阶段，对于FLT3m R/R AML患者，吉瑞替尼+IADADEMSTAT[赖氨酸特异性去甲基化酶1/赖氨酸去甲基化酶-1A （LSD1/KDM1A）抑制剂]可耐受，且在第一个周期中，CR/CR伴血液学不完全恢复（CRi）率为50%²⁰。一项回顾性研究显示，对于FLT3m R/R AML患者，吉瑞替尼+放线菌素D+低剂量阿扎胞苷（AZA）+维奈克拉（VEN）（G-ACTIVE）一线挽救治疗CR和ORR分别为69%和100%，中位OS和无白血病生存期（LFS）分别为32和16.3个月²¹。

B淋巴细胞瘤-2（BCL-2）

SONROTOCLAX（BGB-11417）：一项1b/2期、全球、多中心、剂量发现和扩展研究显示，对R/R AML患者（n=36），BGB-11417+AZA的CR和CR/CRh率分别为28%和47%。CR和CR/CRh的中位时间分别为2.8个月和1.5个月，中位DoR均为13.1个月。8例患者（21%）接受allo-HSCT。初步中位OS为11.8个月²²。

生长因子受体结合蛋白2（Grb2）

BP1001：一项多中心开放标签2期研究显示，对于不适合强化疗的R/R AML患者（n=38），BP1001+地西他滨+VEN（D1: 100 mg ，D2: 200 mg，D3~14/21:400 mg）治疗>1周期后，CR/CRi/CRh率为32%²³。

赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）

JNJ-75276617：1b期、多中心、剂量研究显示，对于KMT2A重排/NPM1m R/R AML患者，JNJ-75276617（menin抑制剂）+VEN+AZA联合治疗安全性可接受²⁴。

专家点评

目前，AML领域仍存在大量未被满足的临床需求，随着细胞遗传学技术和分子生物学技术的不断发展，我们对于AML的发病机制也有着更深入的理解。近10年来，AML的靶向治疗呈现“百花齐放，百家争鸣”的景象，其中，以IDH1抑制剂艾伏尼布为代表的精准靶点治疗方案正在改写R/R AML的长期结局，不论是移植前或移植后的R/R AML患者均可实现显著获益，期待未来艾伏尼布能有更多数据，让中国AML患者获得希望、实现更多获益！