2023年12月9日~12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈召开，会上公布了众多血液学领域顶尖研究摘要。随着对淋巴瘤生物学特性理解的不断深入，诸多靶向治疗药物相继问世，靶向治疗在B细胞淋巴瘤领域也占据越来越重要的地位。其中以伊布替尼为代表的BTK抑制剂（BTKi）的出现为全球众多慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等患者带来显著生存获益。除此之外，其还在多种侵袭性和惰性B细胞淋巴瘤中展现出良好疗效。

伊布替尼多药联合方案破局侵袭性淋巴瘤治疗困境

【Oral 434】伊布替尼+维奈克拉+泼尼松+新型CD20单抗+来那度胺（ViPOR）多靶点联合治疗方案可诱导R/R DLBCL患者持久CR

该研究旨在评估固定持续时间（最多6个周期，无维持治疗）的ViPOR五药联合方案治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效与安全性。共纳入50例患者，其中GCB和非GCB亚型分别占52%和48%，中位年龄为61（29-77）岁，40%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗，58%为难治性患者。

在48例疗效可评估的患者中，总缓解率（ORR）为54%，完全缓解（CR）率为38%。在所有分子亚型患者中均观察到缓解（图1），其中非GCB亚型（n=13）与HGBCL-DH-BCL2亚型（n=15）患者的CR率分别达62%与53%，既往接受过CAR-T细胞治疗的患者（n=20）和难治性患者（n=27）的CR率分别为20%和19%。

图1 各亚型患者缓解率

中位随访40个月时，2年无进展生存（PFS）率为34%（图2），既往接受过CAR-T细胞治疗患者和难治性患者的2年PFS率分别为30%和21%。

图2 各亚型患者PFS曲线

治疗结束时，38%（16/42）的患者达到微小残留病（MRD）阴性，在MRD阴性患者中，中位随访30.4个月，79%（11/14）的患者ctDNA仍阴性，ctDNA水平升高与较差的PFS和总生存（OS）有关。

安全性方面，1例患者发生剂量限制性毒性，800mg被确定为维奈克拉最大耐受剂量。常见不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、低钾血症等，17％的患者因不良事件减量，8％的患者因不良事件而停药。

研究结果首次表明，多靶向ViPOR联合治疗方案在R/R DLBCL中具有可行性与应用潜力，各年龄段患者均耐受性良好。ViPOR方案在非GCB亚型患者中疗效更为显著，在HGBCL-DH-BCL2亚型患者中也具有高度活性，可诱导持久缓解甚至潜在治愈，包括既往接受过CAR-T细胞治疗的患者和难治性患者。

【Oral 854】伊布替尼+替莫唑胺+依托泊苷+脂质体多柔比星+地塞米松+利妥昔单抗（TEDDI-R）治疗SCNSL的反应适应性结果

继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）具有侵袭性，治疗选择有限。中枢神经系统淋巴瘤通常具有潜在的慢性活化的B细胞受体信号，可对BTKi产生治疗应答。该研究旨在评估TEDDI-R方案治疗SCNSL的疗效及安全性结果。患者首先在治疗导入期接受14天伊布替尼（560mg）治疗，治疗后病变减少≥20%的患者接受TEDDI-R方案，减少<20%则接受TEDD-R（无伊布替尼）方案（图3）。

图3 反应适应性给药方案

该研究共纳入52例中枢神经系统+/-全身受累的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，其中45例完成了伊布替尼导入治疗且疗效（图4）可评估，26例（58%）对伊布替尼有反应，19例（42%）患者耐药。

图4 45例患者接受伊布替尼导入治疗后的疗效结果

最终31例患者接受TEDDI-R治疗，CR率为77%；21例患者接受TEDD-R治疗，CR率为32%（图5）。

图5 52例接受TEDDI-R或TEDD-R治疗患者疗效结果

中位随访30.4个月，所有患者的1年PFS率和OS率分别为36%和58%，<70岁与≥70岁患者间PFS无显著差异（p=0.79）。与伊布替尼耐药患者相比，对伊布替尼治疗有应答患者的1年PFS率显著更高（56% vs 17%；P=0.001；图6）。大部分对伊布替尼有应答的DLBCL/HGBL患者CD10表达为阴性，CD10阴性患者1年PFS率为47%。

图6 对伊布替尼有应答或耐药患者PFS曲线

安全性方面，常见≥3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血等，非血液学不良事件包括感染、低钾血症、败血症、腹泻等。无侵袭性真菌感染发生。

该研究表明，对伊布替尼有应答的SCNSL患者在接受TEDDI-R治疗后CR率较高，且缓解持久。此外，CD10阴性患者更有可能缓解，提示其未来可能作为TEDDI-R相关研究的生物标志物。

伊布替尼无化疗方案在惰性淋巴瘤治疗中展惊艳答卷

【Poster 3028】伊布替尼+新型CD20单抗方案一线治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤安全有效

该II期、单臂、开放标签、单中心研究旨在评估伊布替尼联合新型CD20单抗方案在滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）一线治疗中的疗效和安全性。共纳入28例患者（15例FL，13例MZL），其中26例患者在治疗7个周期后可评估疗效。

中位随访2.2年（FL为3.7年，MZL为2.1年），7个治疗周期后整体人群ORR为85%，其中FL患者为73%（CR率 66.7%；PR率 6.7%），MZL患者为100%（CR率 72.7%；PR率 27.3%）。2年PFS率为81%，FL为66%，MZL为100%（图7）。6例（5例FL，1例MZL）患者因疾病进展退出研究。安全性方面，最常见的不良事件为1-2级关节痛。

图7 患者缓解情况和PFS曲线

结果显示，伊布替尼联合新型CD20单抗的无化疗方案一线治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤尤其是MZL有效且耐受性良好。

总结

全球首款BTKi伊布替尼循证充分，临床研究结果显示以伊布替尼为基础的方案在多种B细胞淋巴瘤亚型中具有强效活性。在本届ASH年会公布的最新数据中，伊布替尼联合免疫化疗方案可为DLBCL、SCNSL等侵袭性淋巴瘤患者带来深度缓解和持久应答；伊布替尼联合免疫/靶向治疗药物的无化疗方案也为惰性淋巴瘤的一线治疗开辟了新思路，将为高龄、合并症负担重或试图减少毒性的淋巴瘤患者提供高效且耐受性良好的治疗选择。随着更多联合方案的探索和临床研究的开展，以伊布替尼为代表的BTKi有望惠及更多淋巴瘤患者。