第65届美国血液学会(ASH)年会已于2023年12月9~12日在美国圣迭戈召开,会中众多双特异性抗体相关研究亮相,为淋巴瘤患者带来了全新的治疗希望。本文精选了会上公布的几项双特异性抗体治疗淋巴瘤的最新研究成果,帮助读者了解领域前沿进展与发展趋势,具体内容如下。
CD19xCD3双特异性抗体
AZD0486
AZD0486是一种新型全人源CD19xCD3 IgG4双特异性抗体,独特的低亲和力αCD3部分可减少细胞因子的释放,同时保留T细胞介导的强效细胞毒性;沉默的Fc段可减少非特异性结合、抗体依赖性细胞毒性,同时提供了适合间歇给药的长半衰期(图1)。
图1 AZD0486药物结构
【Poster 1662】AZD0486双次剂量递增给药方案可减轻严重CRS和ICANS,同时在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中保持高效活性1
AZD0486正在进行的I期首次人体试验共纳入65例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者,中位随访5.72个月,滤泡性淋巴瘤(FL)患者的总缓解率(ORR)为86%,中位缓解持续时间(DOR)未达到(图2);在FL 2.4 mg剂量组(n=11)患者中,完全缓解(CR)率为91%;对于所有接受2.4 mg或以上剂量的疗效可评估FL(n=17)患者,CR率为83%,ORR达88%。
图2 FL患者的治疗持续时间和应答状态
安全性方面,实施双次剂量方案后,未观察到≥3级细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。同时,对于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和FL患者,相较于单次及固定剂量给药,双次剂量方案1-2级CRS和ICANS发生率大幅下降(图3)。无治疗相关死亡报告,无治疗相关不良事件导致停药。
图3 不同剂量组患者CRS和ICANS发生情况
CD20xCD3双特异性抗体
Epcoritamab
【Poster 3092】EPCORE NHL-2研究长期随访结果:Epcoritamab联合GemOx在不适合移植R/R DLBCL患者中获得了较高的CMR率,且未发现新的安全信号2
研究共纳入65例移植失败或不适合移植的复发难治(R/R)CD20阳性DLBCL成人患者。中位随访11.4个月,ORR为80%,57%达到完全代谢缓解(CMR),中位至CMR的时间为1.8个月,中位CMR持续时间为13.3个月。安全性方面,大多数CRS为低级别,仅2例患者报告ICANS(1级和3级),所有事件均缓解。
【Poster 1655】EPCORE NHL-1研究FL剂量扩展队列数据的首次披露:Epcoritamab单药治疗R/R FL患者可产生深度持久缓解3
研究共纳入128例R/R FL患者,54%为原发性难治性,42%为POD24,61%为FLIPI评分高危。中位随访17.4个月,ORR为82%,CR率为63%(图4),中位至缓解和CR的时间分别为1.4和1.5个月,且各高危亚组缓解率与总体人群一致。安全性可控,通过优化剂量递增方案可减轻CRS发生风险和严重程度。
图4 Epcoritamab抗肿瘤活性
Odronextamab
【Oral 436】ELM-2研究DLBCL队列最终分析:持续Odronextamab单药治疗R/R DLBCL具有持久活性,且对患者报告结局无不利影响4
至数据截止,141例患者安全性可评估,127例患者疗效可评估。中位随访26.2个月,ORR和CR率分别为52%和31%,且在高危亚组中一致。中位DOR为10.2个月,中位CR持续时间为17.9个月,24个月持续CR率为48%。整体安全性与早期报告一致,大多数CRS为低级别。患者报告疼痛症状和情绪功能在治疗过程中较基线有所改善,持续使用Odronextamab维持治疗对患者报告结局无不利影响。
PD-1xTIM-3双特异性抗体
AZD7789
AZD7789是一种PD-1xTIM-3双特异性抗体,通过双重阻断PD-1和TIM-3重启T细胞功能、改善抗肿瘤免疫反应,并通过靶向TIM-3增加对肿瘤细胞的吞噬作用和抗原呈递(图5)。
图5 AZD7789药物结构
【Poster 4433】AZD7789初步疗效和安全性良好,为PD-1/PD-L1抑制剂耐药的R/R cHL患者带来新的希望5
该I/II期、开放标签、多中心研究纳入了32例既往接受过至少3个周期抗PD-(L)1治疗的R/R经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。截至数据发表时,21例患者已进行首次疗效评估,6例患者达到客观缓解,应答者包括先前接受抗PD-1治疗后复发或难治的患者。在750 mg队列进行评估的3例患者中,2例达到CR,1例达到部分缓解。安全性方面,仅1例患者发生≥3级治疗相关不良事件,未发生免疫介导的不良事件,无不良事件导致治疗中断,68.8%的患者仍在接受治疗。
ROR1xCD3双特异性抗体
NVG-111
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)在正常成人组织中不存在或低水平表达,但在CLL和MCL等恶性肿瘤中过表达。NVG-111是一种人源化串联scFv ROR1xCD3双特异性抗体(图6),可针对ROR1阳性肿瘤细胞发挥强有力的杀伤作用。
图6 ROR1xCD3双特异性抗体
【Oral 329】I期首次人体剂量递增试验:NVG-111在R/R CLL和MCL患者中具有临床活性6
2021年5月至2023年7月间,13例患者接受最多6个周期的NVG-111治疗。大多数治疗相关不良事件为1或2级,主要发生在第1周期第1周,所有不良事件均可逆。此外,3例患者出现3级剂量限制性毒性。在12例疗效可评估患者中,ORR为58%,其中,3例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者获得外周血MRD阴性,1例套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得CMR。
总结
在双特异性抗体领域,CD3、CD19、CD20、TIM-3、ROR1等多个靶点受到学者广泛关注,本届ASH年会中公布的研究成果证实了双特异性抗体在DLBCL、FL、cHL等多种亚型淋巴瘤患者中的良好疗效及安全性,其单药或联合应用可为众多淋巴瘤患者带来新的治疗希望,同时为高危患者的治疗提供了新的进展。随着双特异性抗体等更多免疫/靶向疗法的持续探索和快速发展,淋巴瘤治疗有望迈上新的台阶。
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