近年来，随着新一代蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiDs)、CD38单抗等领域新药的不断涌现和广泛应用，MM的治疗取得了显著进展，更多患者获得深度缓解和长期生存。但是MM的克隆恶性增殖使其治疗反应具有可变性，患者仍面临复发的问题。多线复发后患者获得高危细胞遗传学的概率增加，治疗难度也会增加，因此针对首次复发MM患者的治疗有非常重要的临床意义。

首次复发MM的治疗选择需综合考虑患者、疾病和治疗相关因素，包括疾病进展伴随的症状和生化指标，疾病复发的动态过程，既往治疗方案的疗效和毒性反应，以及患者的体能状况等，从而为患者制定首次复发后合适的治疗方案。

目前我国首次复发MM有如下四种治疗选择：新一代PI和(或)IMiDs，免疫治疗，其他作用机制的药物以及自体造血干细胞移植(ASCT)。

➤新一代PI和(或)IMiDs：若一线治疗仅包含基于PI的方案，首次复发可选择IMiDs或新一代的PI(如卡非佐米、伊沙佐米)。若一线治疗仅应用IMiDs，首次复发可选择PI，或者联合新一代的IMiDs(如泊马度胺)。

➤免疫治疗：主要是单克隆抗体CD38单抗，目前已在临床上广泛应用，还有双特异性抗体、抗体偶联的细胞毒药物，嵌合抗原受体T细胞治疗。其中CD38单抗的应用在复发难治(RR)和首次复发患者中至关重要。

➤其他作用机制的药物：核输出蛋白抑制剂即XPO-1抑制剂塞利尼索，还有BCL-2抑制剂维奈克拉，还有烷化剂以及靶向细胞内氨肽酶的多肽偶联物等新药。

➤ASCT：作为MM传统的治疗方法，无论一线治疗是否选择ASCT，在首次复发以后仍然可以再次选择ASCT进行挽救性治疗。

首次复发MM的治疗目标是获得最大程度的缓解，延长PFS。在综合考虑多方因素以后，各指南均推荐了包含PI、IMiDs、CD38单抗以及塞利尼索等的3/4药联合方案进行治疗。

➤关于CD38单抗达雷妥尤单抗(Dara)的联合治疗方案：

POLLUX和CASTOR试验的结果表明含有Dara的方案起效快，可获得更高的总缓解率(ORR)和微小残留病灶(MRD)阴性率，PFS和OS更长1-4。CANDOR临床试验结果显示，相较于Kd组，DKd组RRMM患者PFS显著延长，中位PFS分别为28.6个月和15.8个月。根据既往治疗线数以及先前硼替佐米/伊沙佐米或来那度胺暴露或难治情况对入组患者进行亚组分析，结果显示，在各亚组中，相较于Kd，DKd组PFS延长。在首次复发患者中，DKd组MRD阴性完全缓解(CR)率较Kd组更高(16.5% vs 1.5%)5-6。

➤基于新型CD38单抗Isatuximab和新一代PI的联合方案：

1) IKEMA临床试验表明，相较于Kd治疗，Isa-Kd治疗RRMM可显著延长患者PFS，中位PFS分别为35.7个月和19.2个月。

2) 根据既往治疗线数和硼替佐米或来那度胺暴露或难治的情况，对入组患者进行亚组分析。结果显示，在各亚组中，相较于Kd，Isa-Kd组PFS延长。在首次复发患者中，Isa-Kd组MRD阴性率较Kd组更高，两组分别为33.8%和18.2%。在来那度胺耐药患者中分别为24.6%和9.5%;在硼替佐米耐药患者中分别为17.3%和10.3%(图1)7，表明Isatuximab联合方案疗效良好。

图1. Isa-Kd组和Kd组基于既往药物难治情况各亚组的MRD阴性率

➤CAR-T细胞疗法：

1) Ciltacabtagene Autoleucel(cilta-cel)：CARTITUDE-2研究8最新随访数据显示，早先接受cilta-cel治疗的患者，无论在既往接受过1~3线治疗的来那度胺难治性患者(队列A)还是在一线治疗后早期复发患者(队列B)中，均表现出持久深度缓解，两队列ORR分别为95%和100%，中位PFS均未达到，24个月PFS率分别为75%和73%，24个月OS率分别为75%和84%。CARTITUDE-4研究9在来那度胺难治患者中对比了cilta-cel与PVd/DPd方案的疗效性和安全性，结果显示，cilta-cel在该部分患者中12个月PFS率达85%，对首次复发MM患者有获益的潜力。

2) idecabtagene Vicleucel(ide-cel)：KarMMa-2试验10评估了ide-cel在MM患者中的疗效和安全性，其中队列2c包括对一线ASCT应答不足的MM患者，中位随访39.4个月，结果显示ide-cel在对一线ASCT应答不足的患者中表现出持久深度缓解，ORR和CR率分别为87.1%和77.4%，显示出良好的临床获益。

➤XPO-1抑制剂塞利尼索：

III期、多中心BOSTON临床研究亚组分析结果显示，无论既往治疗线数，无论是否PI/IMiDs难治，相较于Vd，接受XVd治疗患者的中位PFS更长。若是首次复发的患者，两组中位PFS分别为16.62个月和10.68个月。对于来那度胺耐药的患者，分别为16.62个月和10.61个月;对于硼替佐米耐药的患者，分别为未达到和9.69个月11。

国际骨髓瘤工作组(IMWG)2021版指南：根据患者首次复发时是否来那度胺难治来制订治疗策略。若是来那度胺敏感的患者，可优先选择DRd、KRd方案。若是来那度胺难治的患者，可优先选择PVd、DKd或Isa–Kd方案。

2023版NCCN指南：若是6个月以上复发的患者，可考虑继续应用原方案;若是早期复发(6个月内)的患者，对硼替佐米耐药者优先推荐DRd、DKd、KRd、Isa-Kd、KPd方案，对来那度胺耐药者优先推荐DKd、DVd、Isa-Kd以及KPd方案。

欧洲EHA-ESMO指南：根据来那度胺敏感、难治，硼替佐米敏感，或来那度胺、硼替佐米双重耐药的情况对首次复发患者进行分层治疗，建议换用不同作用机制的药物或新一代药物联合的治疗方案。如果是双重耐药的患者，可选择DKd或Isa-Kd方案。

2023版梅奥指南：根据CD38单抗暴露/耐药的情况，对首次复发患者进行分层治疗，如果来那度胺、CD38单抗暴露但仍敏感，可继续选择DRd方案。如果CD38单抗耐药，或在应用后复发，可选择PI联合Rd方案。如果来那度胺耐药而CD38单抗敏感，可选择CD38单抗联合地塞米松和PI或泊马度胺方案。如果来那度胺耐药且CD38单抗耐药或治疗后复发，可选择PI联合地塞米松和环磷酰胺或泊马度胺。

总结

随着复发次数的增加，MM治疗难度越来越高，缓解时间越来越短。因此，首次复发成为改善治疗获益的关键时间节点。近二十年来免疫治疗的飞速发展为MM患者带来了更好的生存结局，多项临床试验证实免疫治疗可为首次复发患者带来显著生存获益，同时国际多项指南也推荐CD38单抗等免疫治疗药物用于首次复发患者的治疗，未来RRMM患者的生存结局有望持续改善。