【维首药物名称】

商品名称：维首

通用名称：注射用阿扎胞苷

英文名称：Azacitidine for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Azhabaogan

【维首成份】

本品活性成分为阿扎胞苷。 化学名称：4-氨基-1-β-D-呋核亚硝脲-s-三嗪-2(1H)-酮

分子式：C8H12N4O5

分子量：244

本品中所用辅料为甘露醇。

【维首性状】

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

【维首适应症】

本品适用于治疗以下成年患者: 国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS)， 慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30%伴多系发育异常。

【维首规格】

100mg

【维首用法用量】

1.首个治疗周期

对于所有患者，不考虑基线血液学实验室检查值如何，首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2，每天经皮下给药,共7天。给予患者预防用药,以预防恶心和呕吐。

首次给药前应当收集患者全血细胞计数、肝脏生化指标和血清肌酐值。

2.后续治疗周期

每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要患者持续受益，即可持续治疗。

应当监测患者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项])，可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。

3.基于血液学实验室检查值进行剂量调整

对于基线(治疗开始)WBC≥3.0x109/L、ANC≥1.5x109/L，且血小板≥75.0x109/L的患者，基于任何治疗周期的最低值计数，剂量调整如下：

对于基线计数为WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L或血小板<75.0x109/L的患者，剂量调整应当基于最低值计数和最低值时骨髓活组织检查细胞构成。如下文所述，除非下一个周期时细胞分化有明显改善(成熟粒细胞的百分比值高，ANC高于疗程起始时)，则应当继续使用当前治疗的剂量。

如果发生了二表中定义的最低值，如果随后WBC和血小板计数均比最低值增高>25%且正在升高，则下一个疗程应当在前一疗程开始后28天进行。如果前一个周期中，直至第28天时均没有观察到较最低值增加>25%，应当每7天可评估计数。如果直至第42天时没有观察到25%增加，则患者随后应当接受计划剂量的50%进行治疗。

4.基于血清电解质和肾脏毒性进剂量调整

如果发生无法解释的血清碳酸氢盐水平水平降低至<20mEq/L，下一个疗程中剂量应当减少50%，类似地，如果发生无法解释的血尿素氮(BUN) 或血肌百升高，下一个周期应当延迟给药直至以上实验室值恢复至正常或基线，并且下个疗程的剂量应减少50%(见[注意事项])。

5.老年患者用药

已知阿扎胞苷及其代谢物基本上通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对本品可能产生的毒性反应风险会更大一些。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此剂量选择时应谨镇，对肾功能进行监测可能有用(见[注意事项] 和[老年用药])。

* 6.药物配制*

本品是一种细胞质毒药物，正如其它有潜在毒性的化合物一样，处理和制备时应当谨慎。

本品复溶后药液如果接触皮肤。立即用肥皂和水充分清洗。如果接触了黏膜。应用清水充分清洗。

本品包装在单次使用小瓶中，不含任何防腐剂。每个小瓶中未使用的部分应当弃置。不要保存何未用部分供以后使用。

* 7.皮下注射给药指南*

本品每瓶应当使用4mL无菌注射用水复溶。稀释液应当缓慢注的至小瓶中，剧烈振摇或转动小瓶，直至获得均质悬浊液。混悬液应混浊，制备的混悬液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混悬液不得过滤，这样操作可能滤除活性成份。

用于即刻皮下给药的制剂：大于4ml的剂量应当均分至两支注射器中。产品可在室温下最长保存1小时，但是必须在复溶后1小时内给药。

用于延迟皮下给药的制剂：复溶药液必须保存在小瓶中或抽取至一支注射器中，

大于4mL的剂量应当均等分至两支注射器中。复溶后必须立即冷藏，当使用未经冷藏的注射用水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃ -8℃)下可保存最长达8小时，当使用冷藏(2℃ -8℃)注射用水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃- 8℃) 下可保存最长达22小时。

从冷藏条件下取出后，在给药前30分钟内允许混悬液流平衡至室温。

皮下给药

为了提供均质混悬液，给药注射器內药液必需在给药前充分混悬。再混悬时，在手掌之间用力滚动注射器。直到形成均质，混浊的混悬液。

本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中，注射至两个不同部位。每次注射时轮换让射部位(大腿，腹部或上臂)。新的注射部位应当距离旧注射部位至少2.5cm，不得注射至触部，挫伤、发红或坚硬部位。

混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时;当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。

【维首不良反应】

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应：

贫血，中性粒细胞减少和血小板减少(见[注意事项])

肝性昏迷(见[注意事项])

血肌酐升高，肾衰竭和肾小管酸中毒(见[注意事项])

肿瘤溶解综合征(见[注意事项])

最常发生的不良反应：恶心，贫血，血小板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少，瘀斑。

最频繁(>2%)导致临床干预的不良反应：

停药：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少。

暂停给药：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，发热，肺炎，中性粒细胞减少性发热。

剂量降低：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少。

1.临床试验中的不良反应

由于开展临床试验的条件差异很大，某药物在一个试验中所观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，同时也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。

所有数据来自于3项临床试验中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB 9221是一项支持治疗对照试验，研究CALGB 8921是一项单臂试验，研究AZAPHGL2003CL001是一项随机对照的国际多中心试验(见[临床试验])。

研究CALGB 9221和CALGB 8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治疗，包括116名患者接受6个周期(约6个月)或更多周期的治疗以及60名患者接受大于12个周期(约一年)的治疗。数据主要来自于支持治疗对照试验和非对照试验(分别为n=150和n=70)。试验人群(n=220)为23~92岁(平均66.4岁)，其中68%为男性，94%为白种人，并且患MDS或AML。

研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有较高MDS风险(主要是RAEB和RAEB-T亚型)的患者接受阿扎胞苷治疗。这些患者中，119名接受阿扎胞苷治疗6个或更多周期，63名接受阿扎胞苷治疗至少12个周期。该人群的平均年龄为68.1岁(范围从42~83岁)，其中74%为男性，99%为白种人。

大多数患者接受75 mg/m2日剂量。

表1列出了研究CALGB 9221和CALGB 8921中接受阿扎胞苷皮下给药治疗的至少5%患者发生的不良反应，应当注意到阿扎胞苷治疗组与观察组相比治疗持续时间较长，这一点很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4个月，而观察组中平均时间为6.1个月。

表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治疗的至少5%患者发生的不良反应。与研究CALGB 9221和CALGB 8921相似，阿扎胞苷治疗持续时间(平均12.2个月)与支持治疗(平均7.5个月)相比较长。

采用阿扎胞苷皮下给药的研究CALGB 9221、CALGB 8921和AZAPHGL2003CL001中，随着阿扎胞苷剂量增加，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘和注射部位红斑/反应等不良反应的发生率有增加趋势。皮下给药治疗的前1~2个周期与后续周期相比，不良反应有更加显著的倾向，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/挫伤/反应、便秘、瘀点、头晕、焦虑、低钾血症和失眠。

在治疗周期中没有观察到任何不良反应频率增加。

总体而言，静脉与皮下给药研究之间不良反应描述相似。与静脉给药途径特别相关的不良反应包括输注部位反应(例如红斑或疼痛)和导管部位反应(例如感染、红斑或出血)。

阿扎胞苷给药的临床试验中，报告了发生率< 5%的以下严重不良反应(表1或2中未列出)：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏，骨髓衰竭，全血细胞减少，脾肿大。

心脏疾病：心房颤动，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺骤停，充血性心肌病。

眼部疾病：眼出血

胃肠道疾病：憩室炎，胃肠道出血，黑便，直肠周围脓肿。

全身性疾病和给药部位疾病：导管部位出血，全身健康状态恶化，全身炎症反应综合征。

肝胆系统疾病：胆囊炎。

免疫系统疾病：过敏性休克，超敏反应。

感染和传染：肢体脓肿，细菌感染，蜂窝织炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌败血症，中性白细胞减少性败血症，链球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，败血症，感染性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染。

代谢及营养类疾病：脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨痛加重，肌无力，颈痛。

良性、恶性及性质不明的肿瘤：皮肤白血病。

神经系统疾病：脑出血，惊厥，颅内出血。

肾脏和泌尿系统疾病：腰痛，肾衰竭。

呼吸、胸腔和纵隔系统疾病：咯血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。

皮肤和皮下组织疾病：坏疽性脓皮病，瘙痒性皮疹，皮肤硬结。

各种手术及医疗操作：胆囊切除术。

血管疾病：直立性低血压。

中国临床试验(MDS-002)

MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。

所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名(77.8%)受试者完成至少4个治疗周期，50名(69.4%)受试者完成至少5个治疗周期，46名(63.9%)受试者完成6个治疗周期，39名(54.2%)受试者完成>6个治疗周期。平均治疗周期数为8，每个治疗周期平均给药天数中位值为7天。平均每日处方剂量的中位值为75mg/m2。

所有72名受试者均报告了至少1例治疗中不良事件(TEAE)。按首选术语，最常见的治疗中不良事件(≥20%的患者)包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、便秘、发热、肺炎、恶心、牙龈炎、腹泻和呕吐。

表3：在至少20%患者中报告的治疗中不良事件(安全性人群)

70/72名(97.2%)患者报告了至少一例3级或4级TEAE。按首选术语，最见的治疗中3级或4级不良事件(≥10%的患者)包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、肺炎和上呼吸道感染。

52.8%(38/72)受试者发生至少1例治疗中严重不良事件。按首选术语，最常见的治疗中出现的严重不良事件(至少2例患者发生)如下：肺炎(15.3%)、发热性中性粒细胞减少(6.9%)、粒细胞缺乏、血小板减少和上呼吸道感染(5.6%)，口腔出血和发热(4.2%)、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窝组织炎和肺部感染(2.8%)。

总之，中国受试者中阿扎胞苷的总体安全性特征与已知的阿扎胞苷安全性特征一致。

2.上市后经验

本品全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果 关系。

间质性肺病

肿瘤溶解综合征

注射部位坏死

Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮肤病)

坏死性筋膜炎(包括死亡病例)

坏疽性脓皮病

【维首禁忌】

禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。 禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

【维首注意事项】

1. 贫血，中性粒细胞减少和血小板减少

阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。多次监测全血细胞计数，以评估缓解和/或毒性，至少在每个给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后，基于血细胞最低值计数和血液应答调整后续周期的剂量(见[用法用量])。

2.既往患有重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有潜在肝毒性，因而肝疾病患者用药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有广泛肿瘤负担，据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡，特别是在基线白蛋白< 30 g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[禁忌])。

尚未在肝损害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性，因为临床试验中排除了这些患者。

3.肾毒性

在接受阿扎胞苷静脉给药与用于非MDS的其它化疗药物联合治疗的患者中曾报告了不同程度的毒性反应，从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治疗的5名CML患者中发生了肾小管酸中毒，定义为血清碳酸氢盐降低至< 20 mEq/L伴碱性尿和低血钾(血清钾<3 mEq/L)。如果发生无法解释的血清碳酸氢盐降低<20 mEq/L或BUN或血肌酐升高，则应当减小剂量或暂停给药(见[用法用量])。

肾损害患者发生肾毒性的风险可能增加。此外，阿扎胞苷及其代谢产物主要经肾脏排泄。

因而，应当密切监测肾毒性(见[用法用量])。临床试验中排除了肾损害的MDS患者。

4.妊娠期用药

妊娠妇女使用本品时，可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中导致先天畸形。应建议育龄女性在接受阿扎胞苷治疗期间避免妊娠。目前尚未开展对妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好对照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用药期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。

5.男性用药

应建议男性患者在接受阿扎胞苷治疗期间不宜生育)。动物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前经阿扎胞苷处理会导致交配的雌性动物胚胎流产率增加(见[药理毒理])。

6.肿瘤溶解综合征

具有肿瘤溶解综合征风险的患者是指治疗前高肿瘤负荷的患者。对这些患者应进行严密监测并采取适当的预防措施。

7.对驾驶或操作机器能力的影响

未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。

【维首儿童用药】

尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有效性。

【维首药物相互作用】

尚未进行阿扎胞苷与其它药物之间药物药物相互作用的正式临床试验。

【维首药物过量】

临床试验过程中报告了1例阿扎胞苷过量。一名患者在接受约290mg/m2剂量单次静脉给药后发生腹泻、恶心和呕吐,该剂量接近推荐起始剂量的4倍。以上不良事件恢复后未留后遗症,第二天重新开始正确剂量治疗,如果发生用药过量,应适当监测血细胞计数,必要时,给予支持治疗。本品过量用药后没有已知专门的解毒剂。

【维首临床试验】

骨髓增生异常综合征(MDS)

全球研究(皮下注射)

研究CALGB 9221是一项在53家美国研究中心进行的对患有骨髓增生异常综合征(MDS)的任何5种FAB亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支持治疗与仅支持治疗(“观察”)的安全性和疗效的随机、开放性、对照试验，这5种亚型包括：难治性贫血(RA)、RA伴环形铁粒幼红细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多(RAEB)、RA伴原始细胞增多-转化型(RAEB-T)以及慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。

如果满足一个或多个以下标准，则RA和RARS患者可入选：需要浓缩红细胞输注;血小板计数≤50.0 x 109/L;需要血小板输注;或中性粒细胞减少(ANC <1.0 x 109/L)伴需要抗生素治疗的感染。拟不入选急性髓系白血病(AML)患者。

本研究中允许的支持治疗包括血液制品、抗生素、止吐药、镇痛药和解热药。禁止使用造血生长因子。基线患者和疾病特征总结见表5;两个组相似。

每4周中，连续7天每天皮下给予75 mg/m2阿扎胞苷。如果2个治疗周期后未见获益，则将剂量增加至100 mg/m2。基于血液应答或肾脏毒性，减小剂量和/或延迟给药。

如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小板降低或如果需要血小板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染，则根据方案允许他们交叉接受阿扎胞苷治疗。为评估疗效，主要终点是缓解率(在表6中定义)。

入选研究的191名患者中，根据独立审查(裁定的诊断)发现19名患者基线时具有AML诊断。从缓解率的主要分析中排除了这些患者，虽然在随机化的所有患者的意向治疗(ITT)分析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约55%交叉接受阿扎胞苷治疗。

阿扎胞苷治疗的未患AML的患者中总缓解率(CR PR)为15.7%(对于所有阿扎胞苷随机化患者，包括AML患者，总缓解率为16.2%)，显著高于观察组中的应答率0%(p<0.0001)，具有统计学意义(表7)。

达到CR或PR的大多数患者基线时具有2或3个细胞系异常(79%; 11/14)，且基线时骨髓原始细胞升高或具有输血依赖性。对阿扎胞苷有应答的患者中骨髓原始细胞百分比降低，或血小板、血红蛋白或白细胞增加。大于90%的缓解者直至第5个治疗周期时开始显示这些变化。具有输血依赖性的所有患者在PR或CR期间不再依赖输血。

PR或更好临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为512和330天;治疗完成时75%的缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。所有MDS亚型和裁定AML基线诊断的患者中，均发生缓解。

观察组中交叉接受阿扎胞苷治疗的患者(47名患者)缓解率为12.8%。

研究CALGB 8921是一项在患RAEB、RAEB-T、CMML或AML的72名患者中开展的多中心、开放性、单组研究。采用与上文相似的标准时，皮下阿扎胞苷治疗的缓解率(CR PR)为13.9%。PR或更好的临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为810和430天;研究参与完成时80%缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。阿扎胞苷剂量使用方案与前述对照研究中使用的方案相似。

在没有达到PR或更好缓解标准的患者中仍观察到受益，但是被认为是“改善”。约24%阿扎胞苷治疗的患者被视为改善，约2/3患者不再依赖于输血。观察组中，仅5/83名患者满足改善标准;没有患者不再依赖于输血。

关键临床研究(AZAPHGL2003CL001)是一项国际多中心、开放性、随机试验，在按照FAB分类RAEB、RAEB-T或改良CMML且按照IPSS分类为中危-2和高危的MDS患者中进行。入组研究的358名患者中，179名被随机化接受阿扎胞苷加最佳支持治疗(BSC)，179名被随机化接受常规治疗方案(CCR)加BSC(105名仅接受BSC，49名接受低剂量阿糖胞苷，25名接受阿糖胞苷和蒽环类化疗)。主要疗效终点为总生存期。

阿扎胞苷组与CCR组的基线参数具有可比性。患者的中位年龄是69岁(范围为38~88岁)，98%是高加索人，70%是男性。基线时，按FAB分类，95%患者具有较高风险：RAEB(58%)，RAEB-T(34%)，及CMML(3%)。按照IPSS分类，87%具有较高风险：中危-2(41%)，高危(47%)。基线时，32%患者满足AML的WHO标准。

每28天中，连续7天每天皮下给予75 mg/m2剂量的阿扎胞苷(28天为1个治疗周期)。

患者继续治疗，直至疾病进展、缓解后复发或发生不可耐受的毒性。阿扎胞苷组患者接受中位数为9个周期的治疗(范围1~39)，仅BSC组患者接受中位数为7个周期的治疗(范围1~26)，低剂量阿糖胞苷组患者接受中位数为4.5个周期的治疗(范围1~15)，阿糖胞苷和蒽环类化疗组患者接受中位数为1个周期的治疗(范围1~3，即诱导加1或2个巩固周期)。

意向治疗分析中，显示阿扎胞苷治疗的患者与CCR治疗的患者相比，总生存期具有统计学显著性差异(中位生存期分别为24.5个月和15.0个月;分层对数秩检验p=0.0001)。

描述该治疗效应的风险比为0.58(95% CI：0.43，0.77)。

由于阿扎胞苷治疗，对红细胞输注的需求降低(参见表8)。

基线时具有红细胞输注依赖性的阿扎胞苷治疗患者开始不再依赖于输血，不依赖于红细胞输注的中位持续时间为13.0个月。

中国临床研究(MDS-002)

MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。

本研究入组的患者为中国男性和女性患者，年龄≥18岁，经诊断为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，或难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)，且根据IPSS评分系统确诊为中危2(Int-2)或高危或诊断为骨髓增生异常慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。

所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。研究的主要目的为血液学缓解率(完全缓解[CR],部分缓解[PR],疾病稳定[SD]和血液学改善(HI)采用国际工作组(IWG)2000标准进行评估)。

研究纳入的总共72名受试者选自11家研究中心。入组的72名受试者中有46名受试者接受了至少6个周期的治疗。申办方确定的总体缓解率(CR PR SD)(采用基于IWG 2000疗效标准)为95.8%(69/72)，52.8% (38/72)的患者达到了任何HI。申办方评估达到了主要HI(红系细胞、血小板和中性粒细胞)的患者比例分别为35.8%(24/67)、37.9%(22/58)和21.8%(12/55)。

此外，申办方评估确定的合并总体缓解率(CR PR HI)为52.8%(38/72)。研究者确定的总体缓解率(CR PR SD)为70.8%。

【维首药理毒理】

作用机制

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大排制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。DNA的去甲基化可修复基因的正常功能,该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡,包括对正常生长调控机制不产生应答的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。

毒理研究

遗传毒性：阿扎胞苷对细菌(鼠伤寒沙门菌TA100、trpE8菌株、大肠杆菌株WP14 Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames试验)和哺乳动物细胞(小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞体外定向基因突变试验)有致突变作用。

体外微核试验中，阿扎胞苷可诱导小鼠淋巴瘤细胞L5178Y和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核，显示其有致染色体断裂的作用。

生殖毒性：雄性小鼠连续3天给药阿扎胞苷9.9 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的9%)后，与未给药的雌性小鼠交配，导致生育力降低，并引起胎仔在出生前后的发育过程中死亡。

雄性大鼠连续11或16周给药阿扎胞苷15~30 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的20~40%)，每周给药3次，导致睾丸和附睾重量减轻和精子数降低，并引起交配的雌性大鼠的妊娠率降低和胚胎丢失增加。另一项相关研究中，雄性大鼠连续16周给药阿扎胞苷24 mg/m2，引起与其交配后妊娠的雌性大鼠的异常胚胎增加(在妊娠第2天检查)。

早期胚胎毒性研究中，小鼠于妊娠第10天单次腹腔注射阿扎胞苷6 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的8%)，子宫内胚胎死亡率(含增加的吸收胎)为44%。小鼠于妊娠第15天或之前给药阿扎胞苷3~12 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的4%~16%)，引起大脑发育异常。

大鼠于妊娠第4~8天(植入后)腹腔注射阿扎胞苷6 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的8%)，阿扎胞苷显示有明显的胚胎毒性，在植入前期(妊娠第1~3天)给药阿扎胞苷，对胚胎未见不良影响。

大鼠分别于妊娠第9、10、11或12天单次腹腔注射阿扎胞苷3~12 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的8%)，显示有致畸作用，导致多种胚胎异常，如中枢神经系统(CNS)异常(露脑/脑疝)，肢体异常(短肢、畸形足、并趾症、少趾畸形)，以及其它异常(小颌，腹裂，水肿和肋骨异常)，于妊娠第9和10天给药时，阿扎胞苷引起胚胎死亡，妊娠第9天给药最高剂量时，阿扎胞苷组的每窝平均存活动物减少至对照组的9%。

致癌性：小鼠52周的致癌试验中，雌性小鼠腹腔注射阿扎胞苷2.2mg/kg(6.6mg/m2)，约为人每日推荐剂量的8%(以mg/m2计)，每周给药3次，可诱发造血系统肿瘤。小鼠50周的致癌试验中，小鼠腹腔注射阿扎胞苷2 mg/kg(6mg/m2)，约为人每日推荐剂量的8%(以mg/m2计)，每周给药1次，可见淋巴网状系统、肺、乳腺和皮肤的肿瘤发生率增加。

致瘤性试验中，大鼠给药阿扎胞苷15或60 mg/m2(以mg/m2计，约为人每日推荐剂量的20~80%)，每周给药2次，与对照组相比，睾丸肿瘤发生率增加。

【维首药代动力学】

药代动力学 在6名MDS患者中研究了75mg/m2单次皮下给药和75mg/m2单次静脉给药后阿扎胞苷的药代动力学特征。皮下给药后阿扎胞苷快速吸收;峰血浆浓度750±403ng/ml出现在给药后0.5小时。基于曲线下面积,阿扎胞苷皮下给药相对于阿扎胞苷静脉给药的生物利用度约为89%。静脉给药后,平均分布容积是76±26L,平均表观皮下给药清除率是167±49L/小时,皮下给药后平均半衰期是41±8分钟。25-100mg/m2剂量范围内,21名癌症患者中阿扎胞苷皮下给药的AUC和Cmax大致与剂量成比例。以推荐剂量方案多次给药并未导致药物蓄积。 已发表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代谢产物的主要消除途径。经静脉途径给予5名癌症患者放射性阿扎胞苷后,放射性剂量的累积尿液排泄率为85%。3天内,粪便排泄占给予放射性的<1%。14C-阿扎胞苷皮下给药后尿液中放为射性的平均排泄率是50%。静脉给药和皮下给药后总放射性(阿扎胞苷及其代谢产物)的平均消除半衰期相似,约为4小时。 特殊人群 癌症患者中,比较了每天以75mg/m2/d的剂量皮下给药(第1~5天)后,6名正常肾功能患者(CLcr>80mL/min)与6名重度肾损害患者(CLcr<30mL/min)间阿扎胞苷的药代动力学特征。重度肾损害使单次皮下给药后阿扎胞苷暴露量增加约70%,多次皮下给药后的暴露量增加41%。该暴露量增加未伴有不良事件增加。暴露量与接受100mg/m2的正常肾功能患者中的暴露量相似。因而,不建议进行第1周期的剂量调整。 尚未研究肝损害、性别和年龄对阿扎胞苷药代动力学特征的影响。

【维首贮藏】

密闭，25℃以下保存。

【维首包装】

中硼硅玻璃管制注射玻璃瓶，注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒。

【维首有效期】

24个月。

【维首执行标准】

国家药物监督管理局标准YBH02092019

【维首批准文号】

国药准字H20193278

【维首批准日期】

2019年09月26日

【维首生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司

生产地址：连云港市新浦区巨龙北路8号