当疾病复发或处于加速期其数目增多,难以清除,即慢粒患者Ph1阳性细胞的持续存在是本病复发和难以根治的主要原因。
2.研究发现携带有G-6-PD同工酶的慢粒中,其粒细胞单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G-6-PD同工酶,进一步证实慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
3.细胞动力学:慢粒患者骨髓白血病细胞测定各阶段细胞的增殖时间:标记指数较正常为低,增殖时间却较正常为长,中性分叶核粒细胞在外周血的存留时间和通过增殖池时间明显延长,而体外祖细胞能成熟为终末分化细胞病说明慢粒的生长优势不是来自成熟障碍。在慢粒时不但CFU—C数目明显增多,而且血液多于骨髓,CFU—C并包括有Ph1染色体细胞。表明在慢粒时全身粒细胞总量有明显增加,这种数量增加是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长,以使白血病化的干细胞池扩大,正常造血干细胞池缩小导致大量细胞积聚。
4.脾脏因素:脾在慢粒发病机制中所起的作用尚未阐明。但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居、增殖和急变。脾内粒细胞增殖状态有所不同,脾脏不仅“捕捉”白血病细胞,而且还是白血病细胞的“仓库”和“隐蔽所”,并为其增殖转移提供了一个有利的环境,且使白血病细胞在骨髓、血液与脾脏间的往返循环增加,使细胞正常的释放调节过程受到破坏。
(三)西医认为慢性淋巴细胞白血病的发病机理是:
1.染色体异常;慢淋患者的染色体异常相当多见,包括数量和结构的异常。最常见的数目异常为增加一个12号染色体,常见的结构常为14号染色体长臂的增加,12号和11号染色体长臂相互易位,6号染色体短臂或长臂的缺失,11号染色体长臂的缺失,17号长臂的等臂染色体改变等。慢淋的染色体改变和临床分期、预后及生存期等相关。发现晚期患者克隆性核型异常的出现率明显高于早期患者,慢淋染色体改变的生物学意义虽不明确,但可提示染色体改变和慢淋的发病有关。
2.白血病的克隆发生:研究表明,慢淋为克隆起源。在5例属G-6-PD杂合子的慢淋患者的白血病细胞中只有单型G-6-PD。慢淋的白血病性B细胞表面出现了单克隆性lg,表明有克隆性增殖。但大部分患者的血液中未发现单克隆性lg,提示增殖性淋巴细胞克隆的成熟被阻断。
引起慢淋巴细胞不能成熟为浆细胞和不能合成lg的主要缺陷之原因,是由于Th和Ts异常的结果。慢淋的T细胞亚群研究表明,慢淋患者正常辅助性T细胞缺乏而抑制T细胞却相对增加,两者共同影响慢淋中B细胞分化和lg合成。
3.细胞动力学异常:慢淋的淋巴细胞从血液至淋巴系统再循环可能是异常的。胸导管的淋巴细胞研究已证明:慢淋患者胸导管内淋巴细胞数低于血液中的,而正常人这两个部位的细胞浓度大致相等。虽然患慢淋时每个淋巴细胞的增殖很低,但扩大了的淋巴细胞总量使总增殖量明显增加。再输入同位素标记的自体淋巴细胞后,其离开血液的方式与正常人相似,即较早出现快速平衡,可能这些细胞与几个血管外池如肝、脾、骨髓及淋巴结间达成平衡。用H3TdR体外标记,脾脏不肿大及淋巴细胞数量中等的患者,标记细胞在注射后3—7天内在血中出现,表明存在一个小的增殖池,有明显脾肿大和淋巴细胞增多的患者,血液放射活性表明无细胞增殖。这些患者中大部分淋巴细胞是非增殖性的,并以脾脏作为储蓄所。
(四)西医认为白血病病理变化是
白血病细胞的增生和浸润为本病的特异性病理变化,主要发生于造血组织,如骨髓、脾、肝及淋巴结,并可累及全身组织。可发生出血、组织营养不良和坏死:出血部位可遍及全身,以皮下、口腔、鼻腔为常见。致命出血如颅内、消化道或呼吸道感染,以细菌和真菌为多见。各系统的病理变化如下:
①造血系统:由于白血病细胞浸润,骨髓一般呈红髓高度增生,长骨中的黄髓可被红髓代替,淋巴结、肝脾肿大。
②皮肤:皮肤损害以紫斑最多见。也可有较广泛或局部的浸润。
③眼:白血病的眼底变化很常见,以视网膜静脉的改变、视网膜出血及“渗出”斑为多见。
④口腔、耳鼻喉:口腔可见齿龈肿胀出血、口腔溃疡及咽痛;鼻粘膜可见炎症、糜烂、破溃,并引起反复大量鼻衄;副鼻窦可继发感染;耳部病变主要有出血,浸润和继发感染。
⑤心血管系统:心肌、心内膜、心外膜均可见浸润。可见心肌纤维萎缩,希氏束损害,心内膜及心外膜出血。血管病变主要在小血管与毛细血管,可见扩张、出血及血栓形成。
⑥消化系统:上自食管下至直肠皆可发生病变,而以胃及小肠最为显著。其病变包括白血病细胞浸润、出血及继发感染。
⑦呼吸系统:气管及支气管旁淋巴结肿大可导致管腔狭窄。继发性支气管炎及支气管粘膜糜烂,也较常见。肺组织可见广泛而不规则的出血、肺泡中浆液渗出、粟粒样白血病细胞浸润和继发感染。有时尚可见肺多发性、出血性梗死。胸膜因浸润而增厚或纤维组织增生,有时可发生血性胸水。淋巴细胞白血病发生胸水的机会较粒细胞白血病多见。
⑧中枢神经系统:80%左右的白血病患者有较明显的中枢神经系统病变。其中以大脑病变为多见,其次为基底核、脑干,小脑,延髓有时也可累及。
⑨一般白质部的病变多于灰质部。常见的病变有:白血病细胞在体内堆积,血管周围白细胞病细胞浸润,白血病细胞结节状增生,白血病细胞弥漫性浸润、出血,神经组织变性坏死及胶质细胞增生。脑组织内的出血病变以浸润灶周围出血的形式最常见。神经组织可见变性,坏死,以及白质软化,伴神经胶质细胞弥漫性增生。软脑膜在粒细胞白血病可有不同程度的浸润和水肿,并引起脑脊液增高。
⑩其他:骨骼、关节、肌肉、肾脏、睾丸和卵巢,均可发生白血病细胞浸润。
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