由中华医学会、中华医学会血液学分会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组主办，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)、中国科学技术大学附属第一医院承办的中华医学会第十六次全国白血病·淋巴瘤学术会议于2021年10月8-10日在安徽省合肥市举办。本次大会上，南京医科大学第一附属医院李建勇教授进行了“慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治”主题报告，

李建勇教授首先对CLL的基本情况进行了介绍。相比于欧美国家，CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)在我国的发病率较低，但是国内每年CLL/SLL新发病例呈明显上升趋势。随着CLL诊治水平的不断提高，CLL患者的生存情况得到不断改善，我国CLL患者的10年总生存(OS)率自1985年的51.6%提升至2009年的75%。

CLL的诊断和预后评估

李建勇教授随后对CLL的诊断和预后评估进行了介绍。李建勇教授表示，由于CLL和SLL使用的疾病分期和疗效评估方法不同，应避免将两种疾病误诊。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)也有可能误诊为CLL，诊断时需根据患者的外周血B淋巴细胞水平、淋巴结状态、骨髓浸润所致的血细胞减少情况区分CLL、SLL、MBL。此外，CLL发生疾病转化时需分析IGHV-D-J基因重排，判断RS/RT与原有CLL克隆的关系，确定疾病转化是否与克隆相关。李建勇教授强调，CLL患者进行预后评估时需进行基因检测，观察患者TP53突变和del(17p)的情况。除TP53基因异常外，BIRC3突变、BRAF突变、NOTCH1突变也是CLL的不良预后因素，在CLL患者调整治疗方案时具有重要的指导作用。

CLL的治疗进展

李建勇教授随后就CLL的治疗进展进行了介绍。CLL患者需要根据治疗指征(包括巨块型淋巴结肿大、进行性淋巴细胞增多等)判断是否需要进行治疗。李建勇教授强调，对于初治淋巴细胞<30×109/L的CLL患者，不能单凭淋巴细胞倍增时间(LDT)作为治疗指征。对于不存在治疗指征的患者，需每2-6个月进行随访，进行血常规检测，同时判断患者是否出现临床症状、肝脾淋巴结肿大等。

初治CLL的治疗进展

近年来，新型小分子靶向药物在CLL的取得显著进展，长期的BTK抑制剂无化疗治疗已全面替代免疫化疗在CLL治疗中的地位。RESONATE-2研究的长期随访结果显示，经过长达8年的伊布替尼治疗，初治CLL患者的完全缓解(CR)率仍然达到34%，仅有6%的患者由于疾病进展停药。此外，伊布替尼带来的疗效获益不受到del(11q)(HR：0.033;95%CI：0.010-0.107)、IGHV未突变(HR：0.109;95%CI：0.063-0.189)等不良预后因素的影响。此外，伊布替尼一线治疗CLL患者的安全性良好，研究中伊布替尼相关的≥3级的不良事件发生率较低。

2020年公布的一项研究探索了伊布替尼治疗初治伴TP53异常CLL患者的疗效。研究结果显示，对于同时具有TP53异常和IGHV未突变的CLL患者，伊布替尼治疗后无进展生存期(PFS)仍较短。为进一步克服CLL患者的不良预后因素，相关研究探索了伊布替尼联合方案在CLL患者中的疗效。III期ALLIANCE研究探索了伊布替尼联合利妥昔单抗方案在初治老年(≥65岁)CLL患者中的疗效，研究结果显示伊布替尼联合利妥昔单抗方案相比于伊布替尼单药并未进一步延长CLL患者的PFS和OS(HR：1.00;P=0.49)。

ELEVATE-TN研究则对比了BTK抑制剂Acalabrutinib联合奥妥珠单抗、奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥两种联合方案和Acalabrutinib单药一线治疗CLL患者的疗效。研究结果显示，中位随访时间46.9个月时，相比于Acalabrutinib单药，Acalabrutinib联合奥妥珠单抗方案和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案均延长了初治CLL患者的PFS(4年PFS率：87% vs 78% vs 25%)。但是该研究亚组分析显示，对于IGHV未突变的CLL患者，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案相比于Acalabrutinib单药为CLL患者带来的PFS延长有限。

复发难治CLL的治疗进展

李建勇教授随后介绍了复发难治CLL的治疗进展。新型BTK抑制剂在复发难治CLL/SLL中的治疗前景值得关注。一项探索新型BTK抑制剂泽布替尼治疗复发难治CLL/SLL的研究结果显示，中位随访34个月时，泽布替尼治疗复发难治CLL/SLL的CR率达到13.2%。此外，泽布替尼为复发难治CLL/SLL患者带来的临床获益同样可以克服del(17p)、TP53突变等不良预后因素。

新型BTK抑制剂奥布替尼同样在复发难治CLL/SLL中展现了出色疗效。相关研究中位随访25.6个月时，奥布替尼治疗复发难治CLL/SLL的总缓解率(ORR)达到93.8%，CR率达到21.3%，18个月PFS率达到78.7%，77.2%的患者缓解持续时间(DOR)达到18个月。

非共价结合的BTK抑制剂LOXO-305在复发难治CLL/SLL中的治疗前景同样值得期待。I/II期BRUIN研究结果显示，中位随访6个月时，LOXO-305治疗复发难治CLL/SLL患者的ORR达到63%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的复发难治CLL/SLL患者，LOXO-305有望提供新的治疗选择。

另有研究对不同BTK抑制剂在复发难治CLL/SLL患者中的疗效进行了对比。ELEVATE-RR研究对比了伊布替尼和Acalabrutinib在复发难治CLL/SLL中的疗效，中位随访40.9个月时，两组患者的中位PFS均为38.4个月，Acalabrutinib相比于伊布替尼展现出疗效的非劣效性(HR：1.00)。两款BTK抑制剂在复发难治CLL/SLL患者中的安全性同样相似，任何等级的不良事件(AE)和≥3级AE的发生率接近。

固定疗程治疗方案在CLL中的运用

虽然BTK抑制剂为CLL患者带来了长期的生存，但大部分患者需要长期用药。部分研究也在探索固定疗程的治疗方案在CLL患者中的疗效，其中CLL14研究探索了固定疗程的Bcl-2抑制剂维奈克拉联合奥妥珠单抗方案在初治CLL患者中的疗效。研究结果显示，中位随访52.4个月时，维奈克拉联合奥妥珠单抗方案的中位PFS未达到，预计4年PFS率为74%，其中TP53异常的患者和IGHV未突变患者的4年PFS率分别为53%和68%。治疗结束后30个月对外周血进行二代测序评估微小残留病(MRD)状态, 26.9%的患者仍然为MRD阴性(<10-4)状态。

鉴于维奈克拉联合奥妥珠单抗的固定疗程方案在CLL患者中展现出的出色疗效，部分研究尝试在该方案基础上联合BTK抑制剂，进一步提升疗效。相关研究结果显示，维奈克拉联合奥妥珠单抗和BTK抑制剂(包括伊布替尼、泽布替尼、Acalabrutinib)的固定疗程(或MRD水平指导停药)方案在CLL患者中疗效同样可观，CR率约为32%-49%。

总结

李建勇教授最后总结道：对于不具有高危预后因素的CLL患者，传统免疫化疗方案和BTK抑制剂均可为患者带来较好的预后。而对于具有高危预后因素的CLL患者，新药联合方案有望克服高危不良预后因素，为CLL患者带来较好的疗效。固定疗程的治疗方案在CLL患者中展现出可观的治疗前景，有望成为CLL的重要治疗选择。

李建勇 教授