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徐兵河院士:中国乳腺癌临床研究年度进展

今日,由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会”盛大开启!本次大会“精准创新,智慧人文”为主题,国内外著名专家学者将携手分享传递临床肿瘤学领域的新观念、新知识和新技术。

下午,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授作出《中国乳腺癌临床研究年度进展》报告,从激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)和三阴乳腺癌(TNBC)三方面全面介绍了国内重要研究进展。医学界肿瘤频道特将精彩内容梳理如下,以飨读者。

一、HR+乳腺癌:国产CDK4/6抑制剂挺进一线

1.PALOMA-4研究

PALOMA-4是一项针对亚洲人群的III期临床研究,纳入了HR+晚期乳腺癌复发转移后未接受过其他治疗的患者。研究组接受哌柏西利+来曲唑治疗,对照组则为单用来曲唑治疗。

结果显示,研究组患者的中位PFS(无进展生存期)为21.5个月,明显优于对照组的13.9个月(风险比HR=0.68,P=0.0012),并在今年发表于European Journal of Cancer。

2.DAWNA-1和2研究

达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂。由徐兵河教授牵头开展的多中心、随机、对照、双盲III期临床研究——DAWNA-1研究,旨在对比达尔西利对比安慰剂+氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。

研究在中期分析时已达主要研究终点,达尔西利组中位PFS达15.7个月,较对照组的7.2个月延长了8.5个月(HR=0.42,P<0.0001)。

在安全性方面,达尔西利主要不良反应是中性粒细胞减少,3-4级发生率为84%,但无粒细胞减少性发热,≥3级事件中位持续时间为3天。研究结果被收录于2021年ASCO口头报告,并发表于Nature Medicine杂志。

紧接着开展的DAWNA-2研究,则探索了达尔西利在一线治疗中的效果,并获邀于2022年ESMO上报告结果。DAWNA-2研究纳入HR+/HER2−乳腺癌复发转移后未经其他系统性治疗的患者,并随机分配至达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组,主要研究终点为研究者评估的PFS。

研究在中期分析时达主要终点,达尔西利组的中位PFS为30.6个月,较安慰剂组的18.2个月显著延长了12.4个月(HR=0.51,P<0.0001)。独立影像专家委员会(IRC)评估PFS与研究者(INV)评估的相似(HR=0.50)。

研究结果表明,无论是对于绝经后还是绝经前晚期乳腺癌患者,达尔西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗疗效明显优于单用芳香化酶抑制剂,总体安全性可控。达尔西利联合芳香化酶抑制剂可作为HR+晚期乳腺癌一线方案。

3.恩替诺特III期研究

目前,HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦已被批准用于HR+晚期乳腺癌的二线治疗。由徐兵河教授牵头开展的另一个HDAC抑制剂恩替诺特+依西美坦的III期研究,结果同样证实了恩替诺特+依西美坦优于单用依西美坦(中位PFS:6.32个月vs 3.72个月,HR=0.74,P=0.021),并于2021 SABCS大会上口头报告。

2021年SABCS公布了超过1400项报告,而在同年的12月,Lancet Oncology编辑,伦敦大学的Cheryl Reeves教授对其中重要的6项研究进行了点评,并刊登于该杂志上。值得我们骄傲的是,其中2项就来自中国,包括由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授报告的吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的新辅助治疗III期临床研究(PHEDRA研究),以及上述的恩替诺特III期研究。

4.依维莫司II期研究

mTOR抑制剂依维莫司是一个老药,已批准的治疗适应症是联合内分泌药物用于绝经后HR+晚期乳腺癌的治疗。然而,我国的绝经前患者比例高于西方人群,因此徐兵河教授牵头开展了一项依维莫司+来曲唑一线治疗绝经前HR+晚期乳腺癌患者的多中心临床研究。

研究结果表明,依维莫司+来曲唑的疗效明显优于单用来曲唑,两组中位PFS分别为19.4个月和12.9个月(HR=0.638)。在来曲唑治疗进展后,继续使用来曲唑并加用依维莫司,仍可获得5.5个月的中位PFS。这个结果证实了依维莫司+来曲唑对绝经前患者有效,同时依维莫司可克服内分泌药物治疗的耐药性。该研究结果在2021年发表于JAMA Oncology杂志。

5.SYSUCC-002研究

针对三阳性乳腺癌,中山大学肿瘤医院的SYSUCC-002研究结果显示,在HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗中,曲妥珠单抗+内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗+化疗,研究结果为这类患者提供了新的治疗选择。

HR+乳腺癌年度进展小结

达尔西利III期、哌柏西利亚裔人群研究等一系列CDK4/6抑制剂研究数据的公布,为中国HR+乳腺癌患者提供了更多选择;HDAC抑制剂、mTOR抑制剂等能克服内分泌治疗耐药,为内分泌药物进展或治疗提供了新的选择;对于三阳性晚期乳腺癌,曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗的PFS获益相当,但联合内分泌治疗的毒副反应更轻,后续期待该研究的长期生存数据。

二、HER2+乳腺癌:国产小分子TKI多线开花

1.PHEDRA:新辅助研究

PHEDRA研究是一项小分子靶向药物吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的新辅助研究。研究结果表明,双靶治疗组合病理完全缓解率(tpCR)达41%,显著高于单靶组的22%。该研究的长期生存结果还有待进一步随访。

2.PHOBE研究OS更新

曾在ASCO上报道,并在Lancet Oncology发表了主要终点PFS数据的吡咯替尼二线治疗研究——PHOBE研究,在2021年SABCS上口头报告了OS随访结果。

中位随访33.2个月,吡咯替尼组的OS仍暂未达。随着长期随访,与拉帕替尼+卡培他滨相比,吡咯替尼+卡培他滨显示出具有统计学意义的OS改善(NR vs 26.9个月,HR=0.69,P=0.02)。

3.PHILA一线研究

在2022年ESMO上,吡咯替尼一线治疗——PHILA研究中期分析结果发表。PHILA研究是一项全国多中心III期研究,评价吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效,主要终点为PFS。

结果显示,INV评估的研究组PFS为24.3个月,对照组为10.4个月(HR=0.41,P<0.0001),PFS延长一年!

而IRC评估PFS,研究组更是长达33.3个月,而对照组仅为10.4个月(HR=0.35),2年生存率分别为55.3%和13.3%。

PHILA研究证实了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛治疗患者的中位PFS显著优于曲妥珠单抗+多西他赛,且主要不良事件为腹泻,易于处理。据了解,这是继曲帕双靶后,第二个证实双靶优于单靶疗效的III期临床试验。

4.PERMEATE脑转移研究

目前,脑转移的主要治疗手段是放疗。由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展的PERMEATE研究探讨了吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移的疗效。

结果显示,在既往接受过颅脑局部放疗的患者中位PFS为5.6个月,既往未接受颅脑局部放疗的患者中位PFS达到11.3个月,颅内病灶客观缓解率(ORR)高达74.6%,表明吡咯替尼+卡培他滨治疗可延缓患者接受脑部放疗的时间。该结果发表于2022年的Lancet Oncology上。

HER2+乳腺癌年度进展小结

研究聚焦于小分子TKI,无论是新辅助,或晚期二线、一线,还是脑转移,吡咯替尼都显示出良好的治疗效果。吡咯替尼已经改变,并有望继续改变HER2+乳腺癌治疗的临床实践!

三、TNBC:免疫治疗精准狙击

1.GAP研究

GAP研究是由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的白蛋白紫杉醇+顺铂对比吉西他滨+顺铂一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。

截至2021年2月23日,研究已达预设终点。结果显示,白蛋白紫杉醇+顺铂组的中位PFS显著优于吉西他滨+顺铂组,分别为9.8和7.4个月(HR=0.67,P=0.004)。

中位OS分别为26.3个月和22.9个月(HR=0.62,P=0.01)。结果在2022年发表于Nature Communications。

2.FUTURE-C-PLUS数据更新

由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏主持的FUTURE-C-PLUS研究是一项开放标签、单臂、II期试验,旨在探索卡瑞利珠单抗+法米替尼+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期免疫调节型TNBC的疗效和安全性。

结果显示,中位随访时间14个月时,中位PFS为11.9个月,但总体生存数据尚不成熟。12个月和18个月OS率分别为84.2%和73.6%,初步疗效相当不错。

3.三艾疗法

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授牵头开展的晚期三阴性乳腺癌三艾疗法 II期临床试验结果显示,对转移后中位治疗线数为3的三阴乳腺癌患者,卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)+阿帕替尼(艾坦)+艾立布林后线治疗的ORR为37%,疾病控制率为87.0%,中位PFS达8.1个月,并且毒副作用可控。研究结果与2022年发表于Nature Communications。

3.洛铂新辅助五年结果

陆军军医大学西南医院报告了三阴性早期乳腺癌洛铂新辅助治疗研究五年随访结果,并在2022年发表于Ther Adv Med Oncol。

患者被分入洛铂组(多西紫杉+表柔比星+洛铂)和对照组(多西紫杉+表柔比星)。结果显示,与对照组相比,洛铂组的tpCR率(41.4% vs 17.8%,p<0.001)、客观缓解率(92.9% vs 74.3%,P=0.001)、Ⅲ~Ⅳ级贫血发生率(52.5% vs 12.5%,P<0.001),Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率(35.4% vs 3.1%,P<0.001)均显著较高;而浸润癌或死亡率显著较低(10.1% vs 19.8%,HR=0.44,P=0.028),总死亡率较低(7.1% vs 13.9%,HR=0.44,P=0.061)。

4.转化研究

在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中,Impassion130研究首次证实,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的疗效优于单用白蛋白紫杉醇。

Impassion131临床试验的研究设计与Impassion130基本相同,唯一的不同在于以紫杉醇代替了白蛋白紫杉醇,但无论在PD-L1阳性或ITT人群,两者的PFS并未有显著差异。这说明不同的化疗药物联合相同的免疫治疗药物的疗效可能存在差异。因此在三阴性乳腺癌的治疗上,我们还需要更多的转化研究的探索。

这项晚期三阴性乳腺癌免疫联合治疗的转化研究,利用了单细胞RNA测序(RNA-seq)和ATAC测序(ATAC-seq)技术,探索了肿瘤浸润免疫细胞的时空动态变化。结果表明,肿瘤反应性T细胞和B细胞可预测免疫联合治疗的疗效。

这项研究结果在2021年发表于Cancer Cell,麻省总医院癌症中心Leif W. Ellisen教授发表了同期社论。

TNBC年度进展小结

2021至2022年期间,三阴性乳腺癌治疗的免疫治疗研究异常活跃,但包括HER-2 ADC、TROP-2 ADC在内的ADC类药物异军突起,我国许多研究者正在开展这方面临床研究,我们期待相关结果早日发布。

总结

1.在HR+乳腺癌方面,国产CDK4/6抑制剂达尔西利一线和二线治疗疗效均优于单用内分泌治疗,HDAC抑制剂恩替诺特二线治疗优于单用内分泌治疗,mTOR抑制剂依维莫司对绝经前晚期患者有效;

2.在HER2+乳腺癌方面,小分子TKI吡咯替尼在新辅助、晚期二线、一线和脑转移治疗中均显示出良好的治疗效果;

3.在三阴性乳腺癌方面,白蛋白紫杉醇、铂类、PD-1抑制剂等药物的联合治疗再晚期和早期TNBC中均显示出较好的疗效,免疫治疗联合化疗时可能需慎重地选择合适的化疗药物。


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关键词: 徐兵河院士:中国乳腺癌临床研究年度进展
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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