在第25届全国临床肿瘤学大会(CSCO)上,江苏省人民医院殷咏梅教授以“HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌分层治疗”为题进行了精彩报告。医学界肿瘤频道火速整理,盼与各位读者分享。
一、HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗概况
乳腺癌已超过肺癌成为全球第一大癌,其中约60%为HR+/HER2-乳腺癌。约4%-6%的乳腺癌患者初诊即晚期,而早期患者即使接受标准辅助治疗,仍有30%-40%会进展为晚期。相比早期乳腺癌近100%的5年生存率,晚期仅22%。
晚期乳腺癌的治疗目标有别于早期,主要是通过有效的治疗去延缓疾病进展,控制症状,提高患者生活质量并延长其生存。内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。
多年来,内分泌治疗经历了单药[如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(AI)、雌激素受体下调剂(SERD)氟维司群],到双药联合,并在2012年随着第一个内分泌治疗靶向药物mTOR抑制剂依维莫司的问世,正式进入靶向治疗年代。随后,CDK4/6抑制剂陆续获批上市,其他内分泌治疗靶向药物,如mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、HDAC抑制剂也加入了临床实践。
二、HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗
早年间内分泌单药治疗的选择十分有限,只有他莫昔芬、AI以及氟维司群。第三代AI,无论是阿那曲唑、来曲唑或依西美坦,在一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌上的疗效均优于他莫昔芬。
FALCON研究则头对头比较了氟维司群与阿那曲唑在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效,首次奠定氟维司群在晚期一线治疗的地位。与阿那曲唑相比,氟维司群在总人群的PFS有显著提升(16.6个月 vs 13.8个月);尤其对于无内脏转移的患者,其PFS延长达8.4个月(22.3个月 vs 13.8个月)。
在缺乏内分泌治疗靶向药物的年代,我们迫切求知内分泌双药能否进一步提高疗效,AI+氟维司群的临床研究应运而生。
SWOG0226研究是以阿那曲唑+氟维司群双内分泌治疗与阿那曲唑单药作头对头比较的III期临床研究。中位随访7年,相较单药组,双药组的总人群PFS持续改善,并转化为OS获益。而既往未接受过内分泌治疗的患者获益更为明显。
、但随着内分泌治疗进入靶向年代,双内分泌治疗并未成为临床首选,因为更好的选择出现了——以CDK4/6抑制剂为基础,联合AI或氟维司群方案。
基于2015年的PALOMA-1研究以及2016年的PALOMA-2和3研究,哌柏西利获FDA批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗;随后,MONARCH、MONALEESA系列研究使阿贝西利和瑞博西利获批HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的适应症。
在CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群一线治疗的系列临床研究中,CDK4/6抑制剂无论是联合AI或是氟维司群,都较内分泌单药治疗有着PFS接近1年的提升,ORR亦有明显获益。
MONARCH Plus研究是在中国人群头对头比较阿贝西利+内分泌治疗与内分泌单药疗效的研究,并证实其获益。因此,阿贝西利在国内获批成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗的选择。
在一线治疗上,究竟是AI还是氟维司群才是联合CDK4/6抑制剂的最强搭档呢?PARSIFAL研究试图回答这一问题。然而在主要终点PFS和OS上,两者的并无明显差别。FLIPPER研究则是探索氟维司群+哌柏西利一线治疗绝经后激素敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌的小样本临床研究。
综上,在CDK4/6抑制剂一线治疗年代,AI与氟维司群的优选搭档之争依然难分伯仲,临床实践需权衡患者既往的辅助内分泌治疗背景、药物经济型及安全性等因素进行综合考量。
总的来说,CDK4/6抑制剂进入临床实践后,在HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗上已取代毒性更大的化疗药物,无论是PFS还是OS,CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗都较化疗或单独内分泌治疗有更好的提升。
三、HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线内分泌治疗
迈入内分泌治疗靶向年代,在后续治疗上除继续选择内分泌单药治疗外,我们有了更多选择。
CONFIRM研究是一项在一线以AI或他莫昔芬治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌失败后,对比后续不同剂量氟维司群(500mg vs 250mg)疗效的研究,也奠定了大剂量氟维司群作为二线治疗的地位。China CONFIRM与CONFIRM研究结果完全一致。
在二线治疗上,对内分泌治疗耐药机制的探索可指导我们的临床实践。过去几年,不少临床研究探索了CDK4/6抑制剂治疗进展后,换用另一种CDK4/6抑制剂再挑战的可行性。
于2022年的ASCO大会更新的MAINTAIN研究是首个显示CDK4/6抑制剂进展后使用瑞博西利+更换内分泌治疗带来获益的随机临床研究。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗进展患者,与安慰剂组相比,瑞博西利+更换内分泌治疗可显著改善患者的PFS(5.29个月 vs 2.76个月),ORR和CBR也获得了显著提升。
除了换用CDK4/6抑制剂,换一种靶点同样能拓宽选择,例如针对内分泌治疗耐药的PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂。
SOLAR研究是PI3K抑制剂阿培利司+氟维司群对比氟维司群单药,治疗PIKACA突变的内分泌治疗期间或之后进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究。
结果显示,阿培利司+氟维司群较氟维司群单药PFS延长了5.3个月(11.0个月 vs 5.7个月)。基于该项研究,FDA批准阿培利司联合氟维司群治疗内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-、对PIKACA突变的晚期乳腺癌绝经后女性及男性患者。
BYlieve研究则在既往CDK4/6抑制剂治疗进展人群中,评估阿培利司+内分泌(氟维司群或来曲唑)治疗伴PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。
末次治疗为CDK4/6抑制剂+AI患者为队列A,接受阿培利司+氟维司群治疗;末次治疗为CDK4/6抑制剂+氟维司群患者为队列B,接受阿培利司+AI治疗;AI治疗进展,末次治疗为内分泌治疗或化疗的队列C患者则接受阿培利司+氟维司群治疗。各队列不允许交叉治疗,主要终点为6个月时未发生疾病进展(PD)的患者比例。
研究结果显示,队列A和队列B患者6个月时未发生PD的存活患者比例分别为50.4%和45.8%,中位PFS分别为7.3个月和5.7个月。BYlieve研究的队列A和B均达到主要终点,并一致提示对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,在CDK4/6抑制剂一线治疗进展后,PI3K抑制剂联合内分泌治疗可作为携带PIK3CA突变患者的有效策略。
FAKTION研究是一项探索AKT抑制剂capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群对AI治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。在2019年公布数据中,两组的中位PFS分别为10.3个月和4.8个月,中位OS为26.0个月和20.0个月。在初步分析基础上,下一代测序(NGS)扩展了生物标志物分析,进一步区分出获益人群。
在2022年ASCO上的更新显示,经过分别为58.5个月和62.3个月的中位随访时间,capivasertib组较对照组的PFS和OS获益依然明显,尤其是将OS从23.4个月延长至29.3个月。
BOLERO-2研究比较了依维莫司+依西美坦与安慰剂+依西美坦在治疗非甾体类AI治疗后发生复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示,依维莫司+依西美坦提高了PFS(11.0个月 vs 4.1个月);尽管在OS未取得显著获益,仍可作为后续治疗的选择。
ACE研究奠定了HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦作为非甾体类AI治疗失败后的治疗地位。基于此研究,NMPA在2019年批准西达本胺+AI治疗HR+/HER2-绝经后经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。除此之外,中国真实世界研究表明,西达本胺+ET的PFS可达6.4个月,因此可作为CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择。
新型口服SERD同样值得期待。在EMERALD研究中,与医生选择的内分泌治疗(氟维司群,阿那曲唑,来曲唑或依西美坦)相比,在治疗既往接受过包含CDK4/6抑制剂的治疗进展患者,不管在总体还是ESR1突变亚组人群中,Elacestrant都带来了显著的PFS获益。
总体上说,迈进内分泌治疗的靶向年代,无论是一线或二线的CDK4/6抑制剂+内分泌治疗均为HR+乳腺癌患者带来显著的生存获益,并改写了ASCO和CSCO指南:对于绝经前或绝经后患者,CDK4/6抑制剂皆为一级推荐。
2022CSCO指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中新增CDK4/6抑制剂治疗失败分层,并将西达本胺+内分泌治疗、另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗或严格设计的临床研究作为II级推荐。
总结
对于内分泌治疗敏感人群,在除外内脏危象或疾病快速进展情况下,一线治疗应首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗策略,氟维司群或AI均可作为CDK4/6抑制剂的搭档选择。
对于一线内分泌治疗进展,尤其是CDK4/6抑制剂治疗进展后,换用另一种CDK4/6抑制剂可作为一种选择;基因检测指导下的PIK3CA突变亦为临床精准治疗提供了思路;除此之外,mTOR抑制剂、AKT抑制剂、HDAC抑制剂以及新型SERD等均可作为未来后续治疗的选择。