约40%-50%的乳腺癌(breast cancer，BC)患者处于HER2低水平表达状态，但以往经典的抗HER2靶向药物在HER2低表达领域“表现欠佳”。 抗体-药物偶联物(Antibody-drug Conjugate, ADC)兼具了传统化疗的强大杀伤力和抗体药物的肿瘤靶向性，近20余年来在BC领域发展迅速。

日前，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO乳腺癌专家委员会内分泌专场圆满落幕。会上王晓稼教授进行了题为《抗体-药物偶联物(ADC)在HER2低表达领域治疗机会》的报告，为各位学者总结了当前ADC药物的迅速发展对临床治疗产生的巨大影响。医学界特为此内容作出报道。

ADC药物的起源与发展

王晓稼教授介绍到，ADC的概念最早在100多年前提出，后直至2000年，首个ADC药物曲妥珠单抗获批上市。ADC药物的问世，改变了近20年来实体瘤领域的临床实践和疗效。

新一代靶向ADC药物的“强旁观者效应”、“直接杀伤HER2 1+和2+细胞”以及“稳定精准的靶性递送”三重特点，使其具有强效的抗肿瘤作用。目前ADC是抗肿瘤药物研发非常重要的领域，相继已有多款新药研发上市，如国内的抗HER2治疗药物RC48(维迪西妥单抗)、A166，抗Trop2治疗药物BAT8003等，国外一鸣惊人的靶向HER2治疗药物T-DXd，靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan，SG)等。

【全球获批实体瘤ADC药物对比-截图来自王晓稼教授报告】

既往多项研究在HER2低表达BC领域频频失利，新型ADC药物的出现在多个癌种领域展现了巨大的临床价值，王晓稼教授特别介绍了DESTINY-Breast系列试验在HER2低表达BC领域迄今取得的优异成果。

• DESTINY-Breast 01(DB-01)： T-DXd初露锋芒

DB-01研究中纳入HER2+不可切除或转移性BC且既往接受过T-DM1治疗的成年患者，研究结果显示，在既往中位治疗为6线，184例接受推荐剂量(5.4mg/kg)治疗的患者中，缓解率(ORR)为60.9%，中位无进展生存期(PFS)达16.4个月，中位持续缓解时间(DOR)达14.8个月。

• DESTINY-Breast 03(DB-03)：树立晚期BC治疗新标准

DB-03研究中纳入HER2+ 不可切除或转移性BC患者，按1：1比例随机分配接受T-DXd或T-DM1治疗，研究结果显示T-DXd组的ORR较T-DM1组高出一倍多(79.7% vs 34.2%)，较T-DM1组的PFS也有显著改善(NR vs 6.8个月;HR 0.28; 95%CI 0.22~0.37;P<0.001)。T-DXd由此获得NCCN、ASCO、ESMO等权威指南推荐。

• DESTINY-Breast 04(DB-04)：打破HER2阴阳二分格局

DB-04研究中纳入既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达(定义为IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性)的不可切除或转移性BC患者，以2：1的比例随机分配接受T-DXd治疗或医生选择的化疗(TPC，仅限于卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇)。研究结果显示，在HR+患者中，T-DXd组中位PFS为10.1个月(95%CI 9.5-11.5)，而TPC组为5.4个月(95%CI 4.4-7.1)(HR 0.51;95%CI 0.40-0.64;P<0.001)，OS分别为23.9个月vs 17.5个月(HR 0.64;95%CI 0.48-0.86;P=0.003)。

DB-04研究的震撼发布推动了2022年NCCN和ASCO指南的快速更新：针对HER2低表达的不可切除或转移性BC患者，既往在转移性疾病阶段接受过至少一次化疗，如激素受体阳性(HR+)则为内分泌难治性，应给予T-DXd治疗。T-DXd的出现标志着HER2低表达BC患者的治疗格局将被改写。

此外，2022年8月5日，美国FDA基于DB-04批准T-DXd用于无法切除或转移的HER2低表达BC患者，这是临床上首个针对HER2低表达患者的治疗药物，为乳腺癌患者的生存改善提供了更多可能，对乳腺癌治疗领域意义非凡。

HER2低表达晚期乳腺癌的治疗变革

HER2低表达在CSCO-BC 2022版定义为IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性。T-DXd出现前的较长一段时间里，HER2低表达患者处于一种“无药可用”的状态，大多被归为HER2阴性亚型中进行内分泌治疗或化疗。

王晓稼教授提到，既往多项研究表明，传统的靶向治疗(如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等)在HER2低表达领域效果不理想，且HER2表达水平和预后之间没有明显的相关性，即HER2低表达对临床预后的预测能力一般，尚不能作为分子分型的重要参数。

王晓稼教授谈到， HER2低表达的患者长期以来对安全、有效的治疗有着大量未被满足的需求，随着越来越多新型ADC药物的开发研制，我们有理由相信在不远的未来，HER2低表达的BC患者也将从精准的靶向治疗中获益。

T-DXd作为新一代ADC药物的佼佼者，除了BC领域，在其他实体瘤HER2低表达领域的研究也收获颇丰。如2020年ESMO年会报道了DESTINY- Gastric01研究中HER2低表达探索性队列的相关结果。

• DESTINY- Gastric01：展现T-DXd治疗HER2低表达胃癌的初步疗效

DESTINY- Gastric01是一项随机、开放标签、多中心、II期临床试验，主要目的在于对比T-DXd和化疗两种方案治疗HER2阳性转移性胃癌的疗效，同时在探索性队列中探讨了T-DXd对HER2低表达人群的临床获益情况。

研究结果表明，在探索队列中，队列1(HER2 IHC2+/ISH-)患者19例，队列2(HER2 IHC1+)患者21例。队列1的ORR达36.8%，中位DOR 7.6个月，中位OS 7.8个月，中位PFS 4.4个月;队列2 ORR达19%，中位DOR 12.5个月，中位OS 8.5个月，中位PFS 2.8个月。显示出T-DXd在HER2低表达的晚期胃癌或胃食管交界处(GEJ)癌患者中，具有的良好抗肿瘤效果。

王晓稼教授补充道，目前CDK4/6i治疗失败的领域里I级治疗仍是空白的推荐，T-DXd用于CDK4/6经治的HR+/HER2-晚期BC患者中表现优异，有望在明年写入指南，填补CDK4/6i经治分层的空白。

除上述提到的ADC界“明星”药物T-DXd外，戈沙妥珠单抗(SG)在HER2低表达领域也占有一席之地。2022年ESMO大会对SG在TROPICS -02研究中HER2低表达亚组的分析结果进行了报道。

SG是一款首创靶向TROP2的ADC药物，TROP2在大约80%的BC中高表达，无论何种亚型。2022年6月7日SG被FDA批准用于既往接受过2中系统治疗(至少1种治疗针对转移病变)的不可切除或转移的三阴性乳腺癌(TNBC)患者。

• TROPICS -02：走在TROP-2靶向ADC药物的前沿

TROPICS -02是一项全球多中心、随机、放标签、III期临床试验，主要目的旨在评估SG在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及2～4线化疗的TNBC患者的临床疗效和安全性。

研究结果显示，在HER2低表达亚组，SG组的中位PFS优于TPC组(6.4 个月vs 4.2个月;HR 0.58;95%CI 0.42-0.79;P<0.001)，与意向治疗人群(ITT)一致;OS分别为26% vs 12%(OR 2.52;95%CI 1.33-4.78)，临床获益率(CBR)：38%比19%(OR 2.50; 95%CI 1.46-4.30)，中位缓解持续时间(DOR)为7.4 个月vs 4.1个月。

此该研究结果表明，SG不但可以改善TNBC患者的临床结局，而且在HER2低表达人群中具有一致获益。即SG的疗效不受HER2表达状态(HER2-Low或HR +/HER 2 IHC0)的影响。但需注意的是，ESMO大会上也随即也有专家对此结论提出异议，认为关于SG在HER2低表达人群中的获益情况尚待进一步研究证实。

王晓稼教授表示，随着ADC药物的兴起，HER低表达/HR+晚期BC不再处于一种束手无策的局面，尽管当前国内药物可及性不如人意，但相信未来一定前景广阔。

ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的未来探索

王晓稼教授强调，ADC药物在HER2低表达领域的潜力巨大，但现今仍面临诸多挑战。如HER2低表达的下限尚不明确，且HER2表达极具异质性，其状态也可能随着治疗而发生改变，如何准确识别HER2低表达人群对于临床研究及实践的开展至关重要。随后介绍了DESTINY-Breast 06和DESTINY-Breast 08两项极具前景的研究。

• DESTINY-Breast 06(DB-06)：继续进军，未来可期

DB-06研究是一项聚焦于HER2低表达BC的III期临床试验，在DB-04基础上更进一步。研究纳入HER2低表达和超低表达(0<ihc<1+)的不可切除或转移性bc患者，随机接受t-dxd或tpc一线化疗。主要终点为独立评估的pfs，次要终点有os、orr、dor等。< p="">

该研究将目标人群拓展至HER2超低表达人群，其成果将有助于识别T-DXd的适用范围，或将推进T-DXd的治疗线序。

• DESTINY-Breast 08(DB-08)：探索研究T-DXd联合治疗HER2低表达BC

DB-08研究分为T-DXd+卡培他滨、T-DXd+durvalumab+紫杉醇、T-DXd+capivasertib、T-DXd+阿那曲唑、T-DXd+氟维司群共5个模块，旨在探索性研究T-DXd与其他抗癌药物联合使用治疗转移性HER2低表达BC患者的安全性、耐受性、药代动力学及肿瘤活性。

王晓稼教授在演讲的最后表示，ADC药物治疗HER2低表达BC仍处于探索当中，T-DXd的出现对我们的传统治疗产生了巨大影响。除了T-DXd外，还有RC-48、SYD985、MRG002等ADC药物都进入到了积极的临床试验阶段，非常期待这样的研究能为临床患者带来福音，挑战现有的标准治疗方案，进一步改变临床实践!