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乳腺癌精准诊疗病理学诊断要点暨全国临床肿瘤大会会议简要

根据2020年全球最新癌症负担数据显示,全球乳腺癌新发病例高达226万例,已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤,死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数之首;反映了乳腺癌的整体治疗现状仍不容乐观,同时乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤,病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。因此在第25届全国临床肿瘤大会暨2022年CSCO学术年会中,来自河北医科大学第四医院的刘月平教授着重讲授了乳腺癌精准诊疗中的病理学诊断要点,为方便广大临床及病理医师学习,本文将对其中的主要内容进行总结和概述。

一、原发病灶中乳腺癌精准治疗临床标志物的应用

正如我们所熟知的,ER、PR、HER-2及Ki-67现在已经用于临床分型,属于应用最为广泛的一组免疫标志物,对于其判读仅做简要介绍。除此之外还有其他指标也将一一进行描述。

ER\PR

在2010年ASCO\CAP发布了ER\PR免疫组织化学检测指南,并在2020年对其进行更新,明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核ER免疫反应染色比例≥10%,定义为阳性;介于1%-9%,定义为弱阳性;<1%定义为阴性,同时建议ER阳性或弱阳性应注释染色百分比和强度。PR检测同样适用该判读标准。

HER-2

HER-2检测目前参考《乳腺癌HER-2检测指南(2019版)》以及《人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)》,具体内容之前已有报道。需要注意的是,《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022》首次将HER2 IHC(+)或(++)且FISH阴性定义为HER-2低表达,并用于指导新一代抗HER-2 ADC药物的应用。

HER-2低表达判读要点

通过验证的双探针ISH进行HER-2检测(浸润性成分)

批次对照和载玻片对照显示适当的杂交

HER-2\CEP17比值≥2.0

HER-2\CEP17比值<2.0

组1

平均HER2拷贝数≥4.0信号\细胞

组2

平均HER2拷贝数<4.0信号\细胞

组3

平均HER2拷贝数≥6.0信号\细胞

组4

平均HER2拷贝数≥4.0和<6.0信号\细胞

组5

平均HER2拷贝数<4.0信号\细胞

ISH阳性

ISH阴性

ISH阳性

ISH阴性

ISH阴性

IHC1+或2+

HER2 LOW


HER2 LOW

HER2 LOW

Ki-67

在考虑Ki-67 IHC指导乳腺癌治疗时,IKWG工作组给出的一致性意见和建议是:1.Ki-67作为一个持续性变化的生物标志物,如何选择其阈值至关重要;2.Ki-67 IHC在ER阳性、HER-2阴性的T1-T2、N0-N1期患者,当Ki-67≤5%或Ki-67≥30%时可辅助判断是否辅助化疗及预测预后;3.Ki-67 IHC在5%-30%范围时观察者间\实验室间的变异较大,建议多基因检测。同时要有严格的质量评估保证和控制体系,确保分析的有效性。

乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)评估

TILs评估与TNBC和HER2+乳腺癌更好的预后显著相关,IB级证据;在2019年St Gallen,和2019WHO乳腺肿瘤中认为三阴性乳腺癌应常规诊断TILs;2021EMSO中指出建议30%作为界值用于1期TNBC辅助化疗决策,同时推荐PD-L1阳性晚期TNBC和HER-2+乳腺癌中,以表达5%或10%TILs界值,定义“免疫富集”肿瘤。

乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞评估

乳腺浸润性癌(未经新辅助治疗)TILs评估指南


1. 推荐报告肿瘤区域间质部分TILs(%),即单个核细胞浸润的面积占间质面积的百分比。

2. 仅评估单核细胞(淋巴细胞和浆细胞),不包括粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞。

3. 推荐全面评估肿瘤区域的平均TILs,不要关注热点区。

4. 推荐TILs作为一个连续参数加以评估。

5. TILs应在浸润性肿瘤边界内进行评估。排除肿瘤边界以外及DCIS和正常小叶周围的TILs,排除肿瘤区的TILs,和细胞碎片影、坏死、退变性胶原化以及以前的核心活检部位。

PD-L1

由于临床研究采用“one drug , one assay”的伴随诊断开发模式,不同的临床药物针对不同的PD-L1 IHC检测平台,包括SP263(肿瘤细胞)、SP142(肿瘤细胞、免疫细胞)、22C3(肿瘤细胞)、28-8(肿瘤细胞)等。因而不同的PD-L1评分系统必然引起异质性。

PD-L1作为主要的标志物——应该怎样病理报告

三阴性乳腺癌(TNBC)PD-L1判读公式

1. 免疫细胞评分(IC):PD-L1(SP42)IC=任何PD-L1染色强度的肿瘤浸润免疫细胞所占区域\肿瘤区域×100%

2. 综合阳性评分(CPS):PD-L1(22C3)CPS=PD-L1染色细胞数(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)\活的肿瘤细胞总数×100%

PD-L1评分公式纳入及排除标准

免疫细胞评分(IC)

评分免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞

染色的免疫细胞分布可为聚集体或单个细胞散在分布;染色模式可为点状、线状或完整或不完整的环状

肿瘤区域排除坏死、原位癌以及正常组织区域

综合阳性评分(CPS)

阳性细胞为任何强度的完整或不完整的膜染色的浸润性肿瘤细胞和胞质或膜染色的瘤巢内及肿瘤间质内淋巴细胞、巨噬细胞

排除原位癌、正常组织区域

排除中性粒细胞、嗜酸性细胞、浆细胞

排除肿瘤坏死细胞、其他坏死细胞、细胞碎片、基质细胞

注意:

1. 确认是PD-L1染色明确的肿瘤细胞

在放大20倍时,具有明确的膜染色的肿瘤细胞必须有:部分或完全染色;任何强度的染色。

2. 确认PD-L1染色是肿瘤相关的单核炎症细胞

免疫细胞中由于核浆比高,细胞膜和细胞质染色通常不易分辨。MICs的细胞膜和\或细胞质染色均计入。

3. 肿瘤相关的单核炎症细胞范围

相邻MICs定义为与肿瘤在同一20×视野下。不直接与肿瘤反应相关的MICs应该被排除,巨噬细胞与组织细胞被认为是同种细胞。

20×规则:为了确认那些被认为与肿瘤相邻的单核炎症细胞,将肿瘤块的边缘或肿瘤巢放置于20×视野的中心。

二、转移灶中相应标志物的改变

骨转移脱钙

对于较硬的标本,病理医师往往需要进行脱钙处理,但脱钙液的应用却会对组织的抗原造成破坏。所以需要结合实际情况,选择恰当的脱钙液与脱钙时间。

酸性脱钙液:常为硝酸和盐酸类,破坏核酸,对分子检测有影响,对于免疫组化检测也有一定影响。

EDTA脱钙液:对FISH以及DNA\RNA检测的影响较小。

EDTA-福尔马林结合了脱钙与固定,推荐骨转移标本脱钙前要经过充分固定,至少要在福尔马林中固定1h,然后再放入EDTA脱钙\固定时间与组织大小、厚度、质地相关,但需要在6-72h。

转移灶标志物的变化(避免用骨转移)

生物标志物

复发转移灶

ER IHC

20%不一致;+→->-→+

PR IHC

33%不一致;+→->-→+

HER2 IHC\FISH

8%不一致;+→->-→+

PD-L1 IHC

免疫细胞>>肿瘤细胞TNBC mBC~40%

IC≥1%阿替利珠单抗+紫杉醇

CPS≥10%派姆单抗+化疗

NTRK IHC

<0.5%在分泌型三阴性乳腺癌中富集

NGS or FISH检测

NTRK抑制剂

HER-2 low

HER2阴性mBC

~40%-50%ER+和TNBC

AR

TNBC mBC ~15%

大汗腺癌:ER- PR- AR+ HER2+\-

Cut off :≥10%

总结

随着医学科学技术的进步和发展,尤其是NGS技术的快速发展引领着乳腺癌精准治疗的大变革,越来越多的肿瘤突变驱动基因逐渐被挖掘。目前,分子肿瘤专家组(molecular tumor board,MTB)模式逐渐在临床上普及,其可以提出更精确的以患者为中心的个性化临床诊疗模式。然而,乳腺癌的精准诊疗仍任重道远,未来还需科学家、医学工作者以及药企等密切协作,为乳腺癌的精准治疗及标志物研究添砖加瓦。


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关键词: 乳腺,乳腺癌,腺癌,精准,诊疗,疗病,病理
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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