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Her2 阳性早期乳癌辅助治疗的严重毒性反应

  Her2 阳性的乳腺癌预后较差,曲妥珠单抗(Trastuzumab),作为 Her2 结合的人源化单克隆抗体,可改善 Her2 阳性乳腺癌预后。既往研究显示,曲妥珠单抗联合化疗可降低 II-III 期乳腺癌的复发率,提高总生存率。对于 Her2 阳性的 I 期乳腺癌,是否该应用曲妥珠单抗联合化疗,以及它的绝对获益,取决于治疗方案的毒性反应。

  最近,来自美国 Dana-Farber 癌症研究所 Tolaney 博士等发起了一项单组、多中心研究,评估曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗 Her2 阳性的 I 期乳腺癌的预后,且该治疗方案的预期毒性反应比传统辅助治疗方案要低。文章发表在《新英格兰医学杂志》上。

  入选标准:要求病理诊断乳腺癌,且免疫组化显示 Her2 蛋白 3+,或者荧光原位杂交 Her2 基因扩增(HER2/ 染色体着丝粒 17[CEP17],≥2)。浸润性肿瘤直径≤3cm,淋巴结阴性(允许纳入仅一个淋巴结微转移且经腋窝淋巴结清扫的患者)。其他要求包括:造血或肝功能佳、左室射血分数≥50%,签署书面知情同意。

  治疗方案:紫杉醇按每平方米 80mg 的剂量静脉输入,每周一次,持续 12 周。曲妥珠单抗首剂按每公斤体重 4mg 静脉输入,以后每周每公斤体重 2mg,共计 12 剂。12 周后,曲妥珠单抗的剂量可调整为每 3 周每公斤体重 6mg,持续 40 周,完成一年的静脉疗程。

  行肿块切除术的患者需要在协议方案前进行局部放疗,或者在紫杉醇治疗结束后行全乳放疗。放疗期间患者继续使用曲妥珠单抗治疗。激素受体阳性的患者在紫杉醇治疗结束后行辅助激素治疗。

  心功能评估:评估协议方案开始后 12 周、6 个月、1 年时的心功能。如果患者诊断 3 级或 4 级的左室射血功能不全,曲妥珠单抗需要停药。满足以下条件之一需要停止曲妥珠单抗给药:射血分数下降 10-15%,且放疗前评估射血分数至少低于正常下限 1%;射血分数下降≥16%. 如果两个条件都满足,4 周后进行另一项射血分数评估。如果射血分数没有本质上上升,或者连续两次给药中断,则该患者终止试验。

  计划样本量 400 例患者,如果最终分析时,≤39 例患者出现转移,该治疗方案即为有效。生存率评估采用 Kaplan-Meier 乘积极限法。不良事件发生率的分析包括 3 级或以上的心脏毒性和神经毒性,95% 的可信区间。

  研究纳入了 2007 年 10 月 9 日——2010 年 9 月 3 日 406 例患者。数据和安全监测委员会在 Dana-Farber/ 哈佛癌症中心回顾了一个半年度基础上的毒性数据。患者平均年龄 55 岁。272 例患者(67.0%)激素受体阳性。这些患者中,62.2% 肿瘤直径≤1cm,68.3% 肿瘤直径 >1cm,56.2% 肿瘤处于高分级。而在全部研究患者中,49.5% 肿瘤直径≤1cm(T1mic ≤0.1cm,T1a 0.1-0.5cm,T1b 0.5-1.0cm)。8.9% 肿瘤直径 2-3cm(T2)。6 例患者存在淋巴结微转移。

  356 例患者(87.7%)完成了 52 周的疗程,24 例因心脏或神经毒性终止治疗,4 例因其他毒性终止治疗。最终统计分析时,29 例患者离开了该研究:2 例患者死于非乳腺癌相关原因,17 例患者撤销同意,10 例失随访。平均随访 4 年,最长 6.2 年。

  3 年无转移生存率为 98.7%。12 例患者出现转移或死亡:2 例远处转移,4 例原位或局部复发,4 例发生对侧乳腺癌。排除对侧 Her2 阴性乳腺癌或非乳腺癌,7 例患者出现 3 级或 4 级的过敏反应。13 例患者出现 3 级以下的神经毒性。2 例患者出现 3 级收缩期左室功能不全(症状性充血性心力衰竭),中断曲妥珠单抗治疗后好转。13 例患者因无症状射血分数显著下降中断曲妥珠单抗治疗,其中 2 例因射血分数无法恢复正常终止使用曲妥珠单抗。

  关于 Her2 阳性的 I 期乳腺癌的治疗是有争议的。首先,NCCN 指南建议小型、淋巴结阴性乳腺癌(包括 T1bN0),应该考虑辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗,但 NCCN 承认,这类患者一般不包含在辅助治疗的随机试验中。

  其次,涉及如何制定最安全和最有效的治疗方案的矛盾,对于肿瘤非常小的患者来说,需要铭记曲妥珠单抗联合化疗治疗的方案是有毒性反应的。本次研究方案中,肿瘤的复发率和严重毒性反应相对较小(如心力衰竭的发生率 0.5%)。

  作者在文章最后指出,该研究数据不支持曲妥珠单抗联合化疗方案在所有小型 Her2 阳性乳腺癌中推广使用,并且,对于 T1a 和 T1b 期患者,如果需要使用曲妥珠单抗,临床医生必须充分考虑到该治疗方案的毒性反应。


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关键词: 乳腺癌
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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