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秦铁军教授:骨髓增生异常综合征的诊治现状

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组恶性克隆性造血干细胞疾病,向髓系白血病转化风险较高,随着二代测序的进步,MDS的诊治取得显著进展,2022年第5版WHO血液淋巴系统肿瘤分型中对于MDS的分型也有了显著改变。在第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论会议上,中国医学科学院血液病医院的秦铁军教授以“MDS诊疗进展”为题,分别介绍了MDS诊断分型和治疗的进展。

MDS的诊断分型进展

MDS精准诊断至关重要。在第5版WHO血液淋巴系统肿瘤分型中,依据遗传学异常MDS分为3类,依据形态学MDS分为4类(如下图)。

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低增生MDS是一种独特的MDS类型,其生物学特征包括:T细胞介导的对造血干祖细胞的免疫攻击;对免疫抑制剂有持续反应,如抗胸腺球蛋白;伴范可尼贫血(FA)、GATA2突变、DDX41突变或端粒酶复合体基因中有胚系致病变异的患者,对免疫抑制剂无反应。

中国医学科学院血液病医院肖志坚教授团队2022年于Leukemia杂志发表了一项第5版对比第4版WHO的MDS分型的研究结果,数据表明第5版分型更强调了分子和细胞遗传学特征在MDS分层治疗中的作用,更有利于患者选择相应的靶向药物。秦铁军教授表示,二代测序的进步使MDS分子生物学特征更加明晰,但目前MDS的诊断仍是排除性诊断。

MDS的治疗现状与进展

MDS异质性强,呈现慢性病程,异基因造血干细胞移植(allo-ASCT)是治愈MDS的唯一方法,但仅适用于少数患者。在临床实践中,只有“少数”MDS患者诊断后需要立即治疗,目前没有证据表明无症状患者接受治疗可以改善长期生存。不同危险度的MDS患者预后差异非常大,治疗目标和方案也不同:相对低危患者以改善造血、提高生活质量、减少治疗相关毒性为目标,其治疗选择包括支持治疗、免疫调节剂、生长因子、去甲基化治疗、造血干细胞移植;相对高危患者以延缓疾病进展、延长生存期、治愈疾病为目标,其治疗选择包括造血干细胞移植、去甲基化治疗、化疗、支持治疗。

以输血对症(包括祛铁治疗)、改善生存质量和降低治疗毒性为主的支持治疗,仍是所有MDS患者的治疗核心。国内MDS的输血标准为血红蛋白<60g/L,而发达国家的标准为<80g/L,伴有症状的贫血为80-90g/L。秦铁军教授表示,对于老年及伴心血管疾病的MDS患者,未来的输血标准可能会放宽,既往研究表明,除疾病本身外,MDS的主要死亡原因是心血管和感染事件,而输血治疗是控制感染最好的支持手段。

中低危患者的治疗进展

中低危MDS患者的治疗手段主要包括促红细胞生成素(EPO)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、免疫抑制剂和去甲基化药物(HMA)。

2008年Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究表明,EPO和G-CSF能使MDS患者的症状显著缓解,改善生存时间,且没有增加MDS向髓系白血病转化的风险。

中低危MDS患者使用免疫抑制剂可能有效的特征包括:<60岁;骨髓原始细胞<5%;骨髓低增生;PNH克隆阳性;HLA-DR15阳性;存在STAT3突变的T细胞克隆。2019年Haematologica杂志的一项回顾性分析表明,纳入的570例患者接受免疫抑制剂后的总缓解率(ORR)为43%,与历史对照相比,未增加MDS向白血病转化的风险。肖志坚教授团队于2015年中华血液学杂志发表的研究表明,环孢素联合沙利度胺能使中低危MDS患者ORR达到53%,5年总生存(OS)率为63%。2011年BLOOD杂志的一项研究表明,来那度胺对于伴5q缺失、输血依赖的中低危MDS患者有显著疗效,但需要注意剂量依赖性骨髓抑制的发生。2016年Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究表明,来那度胺在非5q缺失的低危MDS患者中有一定作用,尤其在EPO表达水平低的MDS患者中疗效较好,但整体不如在5q缺失患者中的疗效。

对于HMA,2009年BLOOD杂志的一项研究表明,在其他治疗无效且输血依赖的低危MDS患者中,地西他滨能使摆脱输血依赖率达到63%;此外,2018年Oncologist杂志的一项meta分析表明,阿扎胞苷能使低危MDS患者的摆脱输血依赖率达到38.9%;此外,2017年BLOOD杂志的一项研究表明阿扎胞苷和地西他滨在低危MDS患者中的疗效相当。

对于能促进晚期红细胞成熟的新药—罗特西普,III期MEDALIST研究表明,在较低危MDS患者中,罗特西普组和安慰剂组的摆脱输血依赖≥8周的患者比例分别为38%和13%(p<0.001),摆脱输血依赖≥12周的患者比例分别为28%和8%(p<0.001);该药已被写入NCCN的MDS指南。

秦铁军教授总结道,低危MDS患者管理流程如下:无症状或症状性贫血的患者首选观察随诊或对症支持治疗;伴5q缺失±1个非7号染色体异常的患者首选来那度胺,二线考虑阿扎胞苷或地西他滨;非5q缺失且EPO≤500IU/L的患者首选EPO±G-CSF治疗,二线考虑来那度胺或罗特西普;非5q缺失且EPO>500IU/L的患者首选环孢素或罗特西普治疗,首选环孢素的患者二线选择罗特西普,首选罗特西普的患者二线选择来那度胺。

高危MDS的治疗进展

高危MDS患者的治疗选择有限,首选HMA治疗,但整体疗效并不理想,中位生存期约18个月,多项真实世界研究结果如图1。除此之外,异基因造血干细胞移植也是治疗选择之一,但并不是所有患者都适用。

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图1.真实世界高危MDS患者对HMA的反应情况

秦铁军教授表示,高危MDS患者的完全缓解率低于20%,缓解患者的缓解持续时间短,而且HMA治疗失败患者的中位总生存期仅为5.6个月。因此,针对高危MDS患者的药物研发至关重要,目前治疗探索以HMA联合靶向药物方案为主,如阿扎胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合TIM3单抗(Sabatolimab)、阿扎胞苷联合CD47单抗(Magrolimab)等。上述大部分方案仍在试验中,希望未来有更好的研究结果为高危MDS患者提供更优的治疗选择。

小结

秦铁军教授总结道,MDS的精准诊断与分层至关重要,不同危险分层的患者治疗目标和方案不同;目前,高危MDS患者的治疗需求远未被满足,急需缓解率更高、远期预后更好的治疗策略。


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关键词: 勃起,功能,功能障碍,障碍,治疗,管理
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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