img
地西他滨治疗骨髓增生异常综合征——机制导向的治疗

  地西他滨治疗骨髓增生异常综合征——机制导向的治疗 骨髓增生异常综合征(myelodyplastic syndromes, MDS)是一组异质性恶性克隆性造血干细胞疾病,特点是髓系细胞分化、成熟异常(形态学呈病态造血),无效造血和难治性血细胞减少,造血功能衰竭和高风险向急性髓系白血病(AML)转化[1]。

  对于MDS,仅异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能治愈之,但患者多为老年,由于年龄、严重合并症及供体原因,并不能广泛使用。在去甲基化药物(Hypomethylating agents, HMAs)、来那度胺之前,MDS没有特殊药物改变其难治性疾病的面貌[1]。

  HMAs目前包括地西他滨(decitibine, DAC)和阿扎胞苷,治疗MDS的有效率为40-60%,可能改变MDS的自然病程。HMAs最佳用药方案仍无定论,目前着眼于更好地理解HMAs起效方式、提高疗效、减少不良反应、寻找起有协同作用药物以及预示疗效指标(表1)[2]。

  表1 HMAs临床总结

总结

减低剂量DAC不仅可以门诊使用,而且疗效佳。

口服AZA保证HMAs的持续作用。

HMAs能够延迟转白,改善输血依赖,改善生活质量,延长生存期。

HMAs可以桥接allo-HSCTallo-HSCT在前后使用。

与表观修饰相关的基因,如TET2,可能预示HMAs的疗效反应。

HMAsHDAC抑制剂或免疫调节药物联合使用可能疗效优于单用HMAs

HMAs失败或者耐药者预后差。

  (一)HMAs的作用方式

  起初研究发现在MDS和AML抑癌基因启动子因高甲基化状态,而导致基因功能沉默。HMAs可能由以下几方面起作用[2,3]:

  1 启动子CpG岛区域去甲基化表观修饰作用,“唤醒”抑癌基因。

  2 参与DNA损伤修复途径、自噬和发育异常细胞分化。

  3 诱发抗肿瘤免疫,免疫调节,促进肿瘤相关抗原表达和呈递。

  4 细胞毒作用。

  HMAs耐药机制与HMAs细胞代谢途径异常、细胞反应迟钝有关[2,3]。

  (二)DAC剂量优化

  对已经完成的临床试验和相关研究发现,就地西他滨而言,有以下方面值得关注。

  首先,地西他滨临床是否有效,与用药前后基因组的甲基化状态没有必然的联系[4]。

  其次,临床疗效与剂量无线性关系,即并非剂量大而效果佳。对48例患者使用DAC 5 到10天,20 mg/m2/day,发现较低剂量者效果好[5]。随后进行的临床试验验证了15 mg/m2,一日三次,总量135mg/m2对于MDS患者的疗效[6]。接着DAC剂量被进一步优化,发现20 mg/m2/day,5天,总量100mg/m2的疗效更好而不良反应更少,取得了15% CR率和43%(CR + PR + HI)总体反应率[7],并证明了DAC能够延缓MDS向AML的转化。

  有鉴于在较低危组(lower risker group)——IPSS危险度低危组、中危-1组,最重要问题的难治性血细胞减少和输血依赖,针对较低危组设计了更低剂量和温和的方案——20 mg/m2/day,3天,皮下注射或静脉输注。取得了非常高的输血/血小板脱离率,分别有67%或59%的患者获得了红细胞或/和血小板的脱离,并且见到生存获益,约70%患者存活时间逾500天[8]。随着DAC用量减少,骨髓抑制情况也有所改善,药物相关的中性粒细胞减少在两组分别为28%、36%,贫血23%、18%,血小板减少16%、32%[8]。我们探索了20 mg/m2/day,静脉滴注3天的“小3天方案” [9],治疗25例输血依赖性低危(IPSS低危或中危-1)MDS患者,3例(12%)获完全缓解,4例(16%)脱离成分血输注,8例(32%)达血液学改善,2例(8%)达疾病稳定,总反应率达68% (17/25)。在11例可行细胞遗传学评估的患者中,1例获部分细胞遗传学缓解(PRc)。Ⅳ级血液学毒性发生率为48%(12/25),Ⅲ~Ⅳ级感染发生率为20%(5/25),无Ⅲ~Ⅳ级出血、Ⅲ~Ⅳ级恶心呕吐和Ⅲ~Ⅳ级肝功能损伤。治疗前Karnofsky活动状态评分(KPS)分值为47±16,治疗后KPS分值升高,为66±22(P =0.001)。治疗后更多患者预后改善,基于世界卫生组织(WHO)分类的预后评分系统(WPSS)≤1或美国MD Anderson肿瘤中心(MDACC)预后积分≤7的比例显著升高(44%比16%,P=0.031;64%比8%,P=0.022)。中位随访时间467 d(14 ~881 d),随访期间2例死亡,死亡时间分别在减低剂量地西他滨治疗后的第14和156天。IPSS评分低危组和中危-1组治疗后第100天的预期生存率分别为100%和95.2%,第600天的预期生存率分别为100%和90.5%。减低剂量地西他滨可以改善低危MDS患者的输血依赖,严重血液学毒性和早期病死率的发生率低,改善预后,可能延长生存期。

  第三,更为细致研究发现,较低浓度的DAC,显示出其特殊作用。

  DAC在1.0μM时,和Ara-C一样在抑制白血病细胞——RUNX1-ETOCD34细胞、KASUMI-1细胞,和正常CD34细胞,但在0.5 μM能选择性抑制异常克隆,而对正常CD34细胞没有影响[10]。体外集落形成试验还表明,该浓度下的DAC能够促进正常CD34细胞增殖而不是抑制。

  当然,在巨核细胞的增殖分化上,DAC亦显示出其在较低浓度时的独特作用[10],诱导巨核细胞系向下分化成熟,形成多倍体的产血小板巨核细胞,生成更多的血小板。而该作用也是通过去甲基化实现的[11]。临床结果亦显示血小板反应是疗效和生存良好预后因素[12]。

  Saunthararajah等进一步探索,发现DAC在更低的剂量时——小至5 mg/m2/d,能够实现靶向抑制DNMT1,而达到表观遗传学修饰作用,且临床的细胞毒性最小[3]。

  从临床到基础研究显示出较低剂量DAC有着独特药理作用,且细胞毒性较低。这对于MDS,尤其是较低危组患者——具有更多骨髓造血功能衰竭表现和特性者,显然存在较大优势。鉴于小剂量(3天方案)依然有着48%的Ⅳ级血液学毒性,笔者所在的造血功能衰竭症诊治中心正在探索超小剂量DAC治疗MDS,5-7 mg/m2/d,共6次,着眼于解除MDS患者的输血依赖。目前已完成23例,其中RA 1 例,RAS 3例,RN 1例,RCMD 9例,RAEB1 2例,RAEB2 4例,MDS/MPN 3例,使用DAC1-6疗程,中位3疗程。结果IPSS较低危组14例中8例有效(57%),IPSS较高危组6例中3例有效(50%),3例MDS/MPN均起效,而IV级血液学毒性7例(30%)。初步结果显示该方案在获得良好疗效时,确实血液学毒性较低,减少了花费和风险,降低了MDS使用DAC的门槛。

  (三)DAC克服耐药

  已有临床结果显示,DAC对伴有7号、5号以及复杂染色体异常的MDS效果会好,但实际上这都是预后不良的核型,尤其是复杂染色体改变,多合并P53突变或者缺失,产生了耐药细胞。

  DAC可以靶向去除DNA甲基转移酶-1活性,不需要诱导P53磷酸化和早期凋亡分子表达,而是诱导后期的关键分化因子CCAAT 增强子结合蛋白和p27/周期素依赖激酶抑制子1B (cyclin dependent kinase inhibitor 1B, CDKN1B)表达,使得p53和 p16/CDKN2A缺失耐药的AML耐药细胞分化凋亡。DAC可以经P53替代途径——P73途径诱导细胞凋亡[13]。多数化疗药物是经P53途径清除肿瘤细胞的,而DAC这一作用显示其可以替代化疗药物去克服难治/复发AML,以至于成为移植前后的桥接和维持治疗重要药物。

  德国的多中心比较了231例伴7号染色体单体异常(-7,7q-)MDS/AML治疗结果,包括使用支持治疗(49%)、低剂量化疗(4%),高剂量化疗(8%),去甲基化药物(HMA,54%)、移植(20%)及其他(14%)。移植较非移植者生存期佳,924天vs361天,p<0.01< span="">;但是在非移植的IPSS高危组或IPSS-R极高危组患者中,HMAs治疗组较非HMAs治疗组的生存期明显延长:444天vs 201天或444天vs 203天[14]。说明DAC确实可以克服难治复发的状态。关于细胞遗传学分析也确认了DAC可以克服不良核型对预后的影响 [15]。

  (四)DAC的免疫调节作用

  在MDS的较低危组——IPSS的低危组和中危-1组,免疫功能亢进在细胞凋亡、无效造血和难治性血细胞减少环节中起到重要作用,但是鉴于MDS是克隆性肿瘤疾病,因此,免疫抑制治疗充满争论[16]。

  那么,能否有这样的药物或者方案,在抑制异常克隆同时又能起到免疫调节作用,兼顾了造血功能衰竭所需要的免疫调节和对异常克隆进展的控制?DAC在抑制MDS恶性克隆的同时,能否起到免疫调节作用,从这样的途径改善MDS的造血。

  体外和体内试验都证明DAC诱导CD4+CD25-T细胞表达FOXP3,产生的Treg能够通过perforin 1以细胞直接接触起到免疫抑制作用,通过去甲基化FOXP3下游基因,诱导同种反应性T细胞成为Treg[17]。同样,对于naive T 细胞,DAC可以与转化生长因子、白介素-2和TCR刺激剂协同作用,使之转化为alfa/beta Tregs (iTregs) [18]。在γδT细胞不仅参与了适应性免疫,而且在天然免疫中也有重要作用。体外试验表明,DAC与转化生长因子、白介素-15联合作用,能诱导γδT细胞表达FOXP3,并且促进负性共刺激分子ICOS和TGF-b1、IL-10表达,抑制抗CD3/抗CD28刺激的外周血单个核细胞增殖[19]。

  基础免疫研究发现,胸腺若是要持续稳定地产生Foxp3+Treg,有赖于DNA上Treg特异保守的富CpG区域 (Treg-specific demethylated region, TSDR)被去甲化[10]。

  小结

  DAC是许多不适合进行allo-HSCT的MDS有效药物,可以延迟转白,改善输血依赖,改善生活质量,延长生存期。患者即使不能获得CR,也能从治疗中获益。DAC治疗MDS的剂量和方案也一直在优化中,针对不同患者人群,不同治疗目的,利用药物的不同机理定能够掀开DAC治疗MDS的新篇章。


上一篇:骨髓增生异常综合征是怎么回事?怎样进行诊治?
下一篇:高危MDS的部分亚型可能受益于Rigosertib的治疗

关键词: 地西他滨治疗骨髓增生异常综合征——机制导向的治疗
img

无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

相关文章推荐