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异基因造血干细胞移植治疗老年AML和MDS疗效如何?

  异基因造血干细胞移植治疗老年AML和MDS疗效如何?

  异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)为老年AML和MDS提供了治愈的可能性。然而由于治疗相关死亡率(TRM),Allo-HSCT仍被限用于年轻患者。随着支持治疗和减低强度预处理方案的发展,更多老年患者接受了Allo-HSCT。老年患者实施Allo-HSCT主要阻碍因素依然是:缺乏能迅速获得的供体,移植物抗宿主病(GVHD),免疫重建延迟和血液病的难治和复发。本文对老年AML和MDS的Allo-HSCT现状作一评价。

  老龄化对于AML和MDS发生率和生物学特性的影响

  老龄化的鼠模型在造血干细胞水平的变化,解释了髓系白血病的发生随年龄的增长而增加可能原因:造血干细胞自我更新增加,定向淋系祖细胞产生潜能削弱,淋系基因表达下调而髓系基因表达上调,且高水平表达与白血病转化相关的基因。

  美国的疾病“监测、流行状况及终点结果”网(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)总结了1998年~2002年数据,表明AML主要为70~80岁的患者,中位诊断年龄为68岁,而“亚白血病和冒烟型白血病”的中位年龄为77岁。AML在小于65岁人群中,发生率为1.8/10万,而在大于64岁者则增至16.3/10万。

  老年AML常伴有染色体异常和/或MDR1表达,老年MDS则有明显向AML演化趋势,预后更差。SEER数据显示AML患者年龄和治疗成功率负相关。1992~1998年,小于和大于65岁患者的5年相对存活率分别为30.7%和4.1%。ECOG的数据表明:1973~1997年间进行的多项临床试验对于55岁及以上患者的生存率并无改善,中位存活时间为3~8个月,5年存活率为6%~12%。老年患者的完全缓解率和缓解持续时间很低,小于60岁患者的诱导相关死亡率为10%,而大于60岁者则增至20%~35%。对于年轻患者有效的标准治疗方案在老年AML和MDS患者中多难以实施。

  非清髓性和减低强度的预处理

  Allo-HSCT后供体源细胞介导了移植物抗白血病效应(GVL),从而治愈白血病。预处理方案通过宿主免疫抑制和骨髓抑制保证了供体移植物植入。传统的清髓性移植能导致完全供者嵌合和强烈骨髓抑制,但毒性高,老年患者多不能耐受。减低强度或“小”移植的预处理强度减弱同时保持受体免疫抑制,毒性减弱又能介导嵌合,从而允许老年或虚弱的患者接受治疗。

  GVL效应表现在:GVHD发生率高,复发率则低;同基因移植和去除T细胞异基因移植的复发率高;供体淋巴细胞输注(DLI)能诱导异基因移植后复发患者再缓解。减低强度的预处理体系能够起到充分的免疫抑制,阻止移植物被排斥同时又能发挥移植物抗肿瘤效应。GVL敏感的疾病包括CML,低危淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,CLL。而AML,MDS,中危淋巴瘤,MM,HD被认为是中度敏感的。ALL和高危组的淋巴瘤相对不敏感。疾病的诊断和分期高度影响非清髓性或减低强度移植成功的可能性。对于快速进展的肿瘤,由于预处理强度降低,且移植物发挥的有效免疫效应时间相对滞后,患者则不能从中受益。移植后免疫干预主要表现在最大限度的发挥GVL效应,如免疫抑制剂的早期撤退或DLI。

  真正非清髓性预处理有:氟达拉滨+环磷酰胺,氟达拉滨+去甲氧柔红霉素+环磷酰胺,和2Gy-TBI为基础的方案;而减低强度的清髓性方案为氟达拉滨联合中等剂量的马法兰或白消安。减低强度清髓性预处理方案移植后,受体源造血占很高比例,可以降低骨髓抑制的持续时间。非清髓性方案给予了小剂量细胞毒性药物,无干细胞支持也可以自体造血细胞重建。不过这些定义有些含糊,因为现在不同工作组之间应用的新方案变化之间很大,一定要区别出是非清髓性或减低强度的预处理方案比较困难。

  GVHD是Allo-HSCT主要并发症,是异基因供体活化淋巴细胞所致,尽管GVL效应在无GVHD时也可以发生,但常是和GVHD共存的。GVHD病理生理学的关键组成部分为预处理介导的炎症和组织破坏。减低强度的预处理能够降低aGVHD发生率;但若aGVHD发展到Ⅲ-Ⅳ度,则同样预后较差。

  免疫老化

  老龄化和免疫多样性变化相关,很可能影响Allo-HSCT结果。虽然还不确定是老龄化过程产物还是潜在疾病所致,老年患者机体常呈前炎症状态的背景,如IL--6、TNF-α、PGE2和其它炎症介质水平的升高。更重要的是,随着年龄的增长,巨噬细胞功能也减弱,而且整体的天然免疫系统功能也可因前炎症介质和抗炎症介质间失衡而被破坏,面对应激状态做不出恰当反应。宿主APC细胞在aGVHD的发生中很重要,有发现老年鼠的APC细胞能增强同种免疫刺激活性,这为老年患者GVHD的高发生率提供了一个解释。

  老年鼠的T淋巴细胞活化过程存在缺陷,T细胞总体反应比年轻者慢。B淋巴细胞的功能同样也受到影响,这些变化累积在一起增加了感染的易感性,这常发生在移植之前,使肿瘤的治疗变得复杂。此外,胸腺细胞的功能也受到严重损伤,特别是50岁以后,导致不能建立多样的T细胞库。至70岁,纯真CD4+T淋巴细胞库的多样性开始快速下降,即使胸腺后T细胞的增殖也不能或仅能够部分补充。70-80岁时,记忆和纯真T淋巴细胞均明显减少。这都为GVHD的发生提供了有利环境,降低了机体对GVHD和感染的耐受性(哪怕是轻微的)。目前证据均表明免疫系统老化对于Allo-HSCT实施不利,但若恢复时间足够及控制主要并发症,尤其是使GVHD的不发生,移植本身可以改善这些免疫缺陷。

  合并症的影响

  随着年龄增加,合并症发生也增加。减低强度的预处理允许有合并症的患者接受Allo-HSCT。有许多评分系统用于预测合并症存在对原发病治疗结果的影响。

  查尔森合并症指数(CCI)是临床上常用的评价伴随的慢性疾病与死亡风险关系的评分系统,50岁后,患者年龄每增加10岁,CCI就再高1分。西雅图使用CCI评价合并症对亲缘和无关Allo-HSCT结果的影响。各种接受亲缘供体恶性血液病患者非随机使用清髓性预处理(白消安+CTX或12Gy TBI+CTX)或非清髓性预处理(2GyTBI联合或不联合FLU),合并症多的老年患者使用低剂量TBI方案。以CsA和MTX联合预防GVHD。CCI评分达1或更多者中使用清髓或非清髓预处理的1年非复发死亡率为56%︰22%(P=0.002);而在评分CCI为0分时,两组间非复发死亡率无显著区别,Ⅲ~Ⅳ度GVHD的发生率亦相似。这可以部分解释非清髓性预处理中能够早期撤退CsA。无关供体的患者预处理方案选择与前类似,年轻和较少合并症受体为清髓性。清髓性预处理移植组的Ⅳ级毒性发生率高,aGVHD发生率以非清髓性预处理者为低,而cGVHD的发生率是同等的。两组间移植后100天和1年的非复发死亡率无显著不同(18%ν12%;32%ν20%)。在两组中,CCI高分值均与患者的非复发死亡率增高和毒性增强有关。

  但这两项研究均未分析总体存活率(OS)和复发率(RR)与CCI的关系,高CCI分值患者一般不选择清髓方案也是该项研究的一个内在缺陷。另外,CCI所用的疾病状态不是移植患者中常见的,这导致非常多的患者出现低CCI分值。西雅图工作组提出了新的积分方法,希望修正这些缺陷。但是,目前在确定预处理强度或选择临床试验患者中,尚未开展预期评估并发症对移植结果的影响。

  预处理强度

  AML和MDS对GVL效应中度敏感,多将预处理强度做到最大,但需要保证足够安全性,否则会增加非复发性死亡风险。M.D.安德森癌症中心比较了AML/MDS患者予减低强度的预处理(福达拉滨+马法兰,FM)或者是非清髓性的(福达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素,FAI),前组多为难治或复发的患者,而后组主要为老年人(中位年龄61岁ν54岁),但多呈缓解状态。无关供体的移植仅在FM预处理方案组使用,HLA相合的亲缘供体则在FAI组。预处理强度增加,非复发死亡率和合并症发病率越高,但非清髓性FAI预处理方案组虽然移植时多为低危组疾病,疾病控制率低且复发率高。

  据IBMTR统计,应用最多的减低强度预处理方案是西雅图工作组提出的福达拉滨+低剂量TBI;或联合CTX(NIH);或白消安(以色列);或马法兰(M.D. Anderson);或其它药物。约45%的不相合的亲缘或无关供体移植使用了ATG或阿仑珠单抗(anti-CD52),以体内去除受体或移植物T细胞。是否应去除T细胞目前矛盾最大,其可以显著降低GVHD发生率和移植物排斥率,又会引起免疫重建延迟,增加复发率。

  EBMT比较了对于超过50岁的AML患者行减低强度或清髓预处理HLA相合的同胞间HSCT结果。前者主要使用氟达拉滨和白消安或低剂量TBI,后者使用以10Gy或更强TBI为基础或8mg/kg的白消安为基础的预处理方案。两组移植时疾病状态(约70%缓解)和不良预后细胞遗传学比例(16%︰12%)类似,减低强度移植的受体年龄略大(57︰54岁),Ⅰ~Ⅱ度aGVHD和TRM明显减少,但复发率升高。不过,两组间的Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的发生率相似,无白血病生存率无统计学差异。两组间(清髓ν减低强度)在疾病初次或二次缓解,或是否处于疾病进展的复发率为:16±3%ν33±4%,18±6%ν28±6%,45±5%ν64±5%;2年累积治疗相关死亡率为:30±3%ν22±3%,34±8%ν16±6%,34±4%ν14±3%。

  关于预处理方案强度的争论提供了越来越多的证据表明清髓性预处理的安全性是能够提高的。减少非复发死亡率同时又保持较高程度的清髓性,将使得更大年纪患者可以接受治疗,使疾病获得最佳的控制率和存活率。西雅图工作组组报道了大于60岁的52例患者(中位年龄62.8岁)的历史经验(1979-2002年),预处理使用高剂量口服的白消安+CTX或氟达拉滨,CTX+HD-TBI,或单用CTX。移植后100天和3年的非复发死亡率为27%和43%。1993年以后的移植成功率较高。M.D.Anderson癌症中心经验表明,AML和MDS患者予以静脉用白消安为基础的预处理能显著降低发病率和死亡率。从1997-2004年,治疗了56例年龄大于55岁患者(中位年龄58岁),预处理使用氟达拉滨40 mg-1·m-2+白消安130mg-1·m-2·d-1×4d,或白消安0.8mg/kg×16次+CTX120mg-1·kg-1。以他克莫司和小剂量的氨甲喋呤预防GVHD,40%为无关供体,且多数患者本病未完全缓解。中位随访15个月,100天和1年TRM分别为为11%和29%。治疗失败的主要原因为复发和GVHD。Israel Chaim Sheba医学中心报道对于年龄大于55岁AML/MDS患者使用氟达拉滨+清髓剂量的静脉白消安(0.8mg/kg×16次)比联合剂量减低的白消安(8次)能更好的控制疾病,而不增加TRM。对于年龄大于65岁的患者,目前建议使用氟达拉滨+高剂量白消安的预处理。

  目前,CALGB和骨髓移植临床试验网络正进行着对年龄大于60岁初次缓解的AML患者使用Allo-HSCT作为巩固治疗的单组临床试验。

  移植时机和病例选择偏差对于MDS移植结果的影响

  MDS为一异质性疾病,不同的亚型存活率亦不相同。很难概括出何时实施治疗,而且由于新药的面世,MDS的治疗也经历了巨大的变化,例如法尼基转移酶抑制剂,去甲基化物质,FLT3酶抑制剂,和lenalidomide;免疫方法如vaccines等。但同时又使MDS患者移植的时机变得复杂,尤其要考虑到传统的移植有较高的合并症和死亡率。

  IBMTR回顾性分析了初诊MDS患者的三种移植策略:确诊时或进展为白血病时移植;或诊断后延迟一段时间,但在尚未转化为白血病前移植。IPSS低危组和中危-1组受益于延迟移植,且若在白血病转化之前移植效果最佳。对于年龄小于40岁患者延迟移植存活率较好。对于IPSS中危-2和高危患者,早期HSCT最好。此研究不包括无关或不相合亲缘供体移植。移植前患者中位年龄40.4岁,骨髓中原始细胞中位数为8.2%,所有人都接受清髓性预处理。IPSS低危组,中危-1组,中危-2组,高危组移植后中位存活时间为:40.2,20.5,14.8和6.1月。这项研究的主要局限性在于回顾性,缺乏随机化,不能够制定如何选择患者,决定治疗策略的标准,某种程度上,选择也决定了结果。

  对于年轻的伴二倍体细胞遗传学异常的AML或MDS患者化疗也可以长期生存。从1991-2000年,M.D.Anderson癌症中心治疗了156例小于60岁的高危MDS(IPSS积分中危-2或高危)患者,化疗以HD-Ara-C为基础组成。患者中位年龄为50岁,43%患者为中危-2,57%为高危组患者。所有患者3年EFS为0.12±03,伴二倍体细胞遗传学异常的患者3年EFS为0.23±07。而有其它类型的细胞遗传学异常,如inv16,t(8;21),3年的EFS很差,为0.04±02。但同期对AML/MDS-CR患者行移植的3年EFS为70%。

  从2000-2003年,M.D.Anderson癌症中心开始对于大于50岁AML/MDS患者诱导过程中进行移植。若有供体,在初次缓解后即行减低强度的移植。259例患者中,39%获得缓解,40%患者找到供体,但在缓解期的仅26%,最终14例患者CR1后(中位缓解后时间11周)进行了移植。CR1后疾病复发是患者没有实施移植的主要原因,其二患者较为虚弱。评估移植效应中较好的因素有:年龄轻,细胞遗传学变化较好,合并症较少,选择时机合适,和其它未知因素等。该组中实施移植者占CR1后患者15%,或全部年龄大于50岁患者的5%。此研究中多数患者从未达到缓解,疾病本质决定了这主要障碍,使得Allo-HSCT不能用于更多患者。这也让我们认清了这样一个事实,那就是为使更多患者能进行移植,必须探索新方法。

  目前还不明确HSCT之前的化疗是否影响移植效果。西雅图工作组发现对于MDS和AML伴有多系发育异常的患者,移植前行系统性化疗不影响移植的结果。最不明确的是,MDS使用新方法对接下来的移植是否产生有利的影响。无论MDS有或没有移植,当前的治疗结果是不容乐观的,还需要大量患者进入临床试验接受调查性治疗来评估。

  移植中尚未解决的争论

  若老年患者欲实施Allo-HSCT,家庭中HLA相合的供体年龄偏大,相对亚健康,老龄化可以影响造血干细胞的归巢和植入,年老的干细胞DNA修复缺陷的频率增加,它可以影响长期存活,增强恶性肿瘤转化的可能性,这时年轻的无关供体是最好的选择。

  BMT-CTN正在多中心调查无关干细胞(外周血︰骨髓)的来源对移植的影响。

  随着年龄的增长GVHD的发生率增加,且GVHD也和一些变量因素相关:预处理强度,供体类型和HLA相合度等。老年患者耐受GVHD和其治疗的能力都有所减弱。无关供体-受体HLA等位基因水平-A,B,C,DRB1,DQB1配对相合的话,能够降低GVHD的发生率。M.D.Anderson癌症中心研究表明,患者年龄大于59岁会给EFS、OS和无Ⅱ-Ⅳ度GVHD存活率带来负面影响。

  阿仑珠单抗为一人源性单克隆抗体,它能特异的识别CD52抗原,能在受体中强势介导T细胞的去除。即使给予半量,它也可以导致植入物T细胞去除,降低aGVHD和cGVHD的发生率。还不确定应用这类方法是否增加复发率。围绕着ATG的应用也有类似的问题。我们推荐它用于无关供体移植。

  预处理方案中烷化剂地位和作用如何?尚不清楚。

  结论

  经选择后的老年AML/MDS患者现在也可实施常规Allo-HSCT,由于存在GVL效应,治疗后有相当多患者能达到疾病长期控制,CR率远较其它任何形式的挽救化疗高。对于疾病活动期的患者行移植,复发仍然是治疗失败的主要原因,GVHD也是一个问题,特别是对于行无关供体移植的难治或复发的高龄患者。随着年龄的增长,HLA相合同胞供体的数量也在下降。这时无关供体也是一项选择。

  (Allogeneic transplantation for the elderly patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Semin Hematol, 2006, 43(6) 107-117.)


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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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