多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，目前仍面临着难以彻底治愈的临床挑战。现有获批疗法虽能暂时控制病情，但其疗效持续时间及耐药性问题凸显出未被满足的临床需求。针对B细胞成熟抗原（BCMA）和GPRC5D的“即用型”T细胞双特异性抗体在已经接受过各种系统治疗的MM患者中仍显示出较高的客观缓解率。然而，原发性耐药、短暂的缓解持续时间以及由抗原转换驱动的复发仍然频繁发生。尽管GPRC5D是MM中最具选择性的靶点，但最近的研究表明，其抗原丢失的发生频率高于BCMA。因此，抗GPRC5D免疫疗法必须在短时间内发挥强力作用。

瑞士研究团队开发了一种新型GPRC5D靶向的2+1格式T细胞双特异性抗体——Forimtamig。该药物的创新性设计使其通过双价结合方式显著提升对GPRC5D的亲和力：一方面，这种高亲和力特性促进了免疫突触的稳定形成；另一方面，其介导的肿瘤细胞杀伤效能和T细胞活化能力均优于传统1+1结构双特异性抗体。目前，Forimtamig正在复发性和难治性MM患者中进行单药治疗及联合治疗的I期临床试验评估。医脉通整理如下，并特邀中山大学附属第三医院刘加军教授进行点评，以飨读者。

研究方法

研究中使用了多种方法来评估Forimtamig的效果，包括：

利用流式细胞术测量了64例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的骨髓抽吸出物样本中GPRC5D和BCMA的表达。

通过荧光原位杂交技术检测了细胞遗传风险的染色体畸变。

在体外实验中，使用标记的CD8 T细胞和具有不同GPRC5D表达水平的多发性骨髓瘤细胞系，通过共聚焦活细胞成像技术比较了Forimtamig和其他1+1 GPRC5D-TCB诱导的免疫突触的稳定性。

在正交小鼠模型中评估了Forimtamig的效力，该模型通过将荧光素标记的NCI-H929细胞注射到小鼠股骨中，并使用生物发光成像追踪肿瘤生长。

评估了Forimtamig与标准护理（SoC）药物，包括抗CD38抗体、免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的联合使用效果。

研究了Forimtamig与BCMA靶向TCB和cereblon E3连接酶调节药物（CELMoDs）的组合效果。

研究结果

Forimtamig对人类GPRC5D的双价结合显示出比传统的1+1 TCB格式更高的亲和力，这与形成更稳定的免疫突触和更强的肿瘤细胞杀伤及T细胞激活相关。

在体外实验中，Forimtamig与1+1 GPRC5D-TCB相比，在杀伤不同GPRC5D表达水平的多发性骨髓瘤细胞方面表现出更高的效力。在新鲜的肿瘤材料中，Forimtamig在激活肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）方面显示出优越的效力，并且与GPRC5D表达水平无关。在正交小鼠模型中，Forimtamig能够迅速杀死肿瘤细胞，并在多次给药后诱导肿瘤退化。Forimtamig与SoC药物的联合使用改善了抗骨髓瘤反应的深度和持续时间。Forimtamig与BCMA靶向TCB和CELMoDs的组合使用在防止肿瘤复发方面是有效的，并且可以提高无进展生存（PFS）率。

研究结论

Forimtamig作为一种新型的2+1格式GPRC5D靶向TCB，在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤方面显示出巨大的潜力。它不仅作为单一疗法有效，而且与现有的护理标准药物和其他新型治疗药物的联合使用也显示出协同效应，可能有助于防止肿瘤复发并提高患者的生存率。这些发现支持了Forimtamig在复发/难治性多发性骨髓瘤治疗中的组合性和多功能性，并为正在进行的I期临床试验提供了依据。

刘加军教授点评：Forimtamig（RG6234）是一款新型GPRC5D靶向T细胞的双特异性抗体（T-cell bispecific antibody，TCB）。GPRC5D靶向TCB 与BCMA靶向TCB（如teclistamab）或CELMoDs（如iberdomide、mezigdomide等）的联合使用，目前在多发性骨髓瘤（MM）特别是复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗探索中取得了突破性进展，采用“2+1”形式设计（即包含两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域）是目前RRMM靶向治疗领域重要的研究方向之一，这种治疗形式旨在通过多靶点协同作用和不同机制的抗肿瘤效应，延缓或克服常规骨髓瘤治疗药物的耐药性并减少复发风险。该研究利用流式细胞术测量了64例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的骨髓抽吸出物样本中GPRC5D和BCMA的表达，通过共聚焦活细胞成像技术比较了Forimtamig和其他1+1 GPRC5D-TCB诱导的免疫突触的稳定性，并评估了Forimtamig治疗方法以及该法与标准治疗方法如CD38抗体、免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的效果进行了比较，结果显示Forimtamig作为一种新型的2+1格式GPRC5D靶向TCB，在治疗RRMM方面显示出巨大的潜力。

在作用机制方面，Forimtamig通过同时靶向GPRC5D和CD3，将T细胞募集到肿瘤细胞周围，激活T细胞对肿瘤的特异性杀伤作用。目前现有的研究资料显示，GPRC5D是一种在多发性骨髓瘤细胞中高表达的G蛋白偶联受体，而在正常组织中表达很少或不表达，鉴于骨髓瘤细胞具有这种较高的肿瘤特异性，通过CD3介导T细胞激活，使得Forimtamig能够通过这种2+1作用格式产生强效的抗肿瘤免疫反应。在RRMM临床试验中，Forimtamig显示出良好的疗效和可控的安全性，这些数据已经在2022年欧洲血液学年会（EHA）上展示。

多发性骨髓瘤是血液及造血系统发病率位居第二的恶性肿瘤，其发病率有逐年增高的趋势，目前有很多新药如IMIS及蛋白酶体抑制剂外，还有CAR-T及仅对BCMA等靶点的细胞免疫及靶向治疗，但这些疗法具有一定局限性和患者的经济负担，特别是RRMM患者约有20%-30%的人群肿瘤细胞BCMA表达缺失。因此，Forimtamig这类药物在多发性骨髓瘤治疗领域是一个新的开端，这种通过双特异性抗体技术同时靶向多个肿瘤相关抗原，既能增强治疗效果并能克服单靶点疗法的局限性，尤其是那些对现有疗法（如BCMA靶向治疗）无效或复发的患者带来了更大的获益。

总之，这种新型的GPRC5D靶向T细胞双特异性抗体，在RRMM治疗的治疗中已经初步显示出其巨大的潜力。这种双特异性抗体既可作为单一疗法又可以联合标准药物或其他新型治疗药物的联合使用，从而防止肿瘤复发并提高患者的生存率。这种新型的治疗方法还需更多临床资料和数据进一步验证和推广。