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蔡真教授:创新药物在多发性骨髓瘤的新进展

非免疫疗法在RRMM中的新进展


肽偶联药物(PDC)


Melflufen是一种PDC药物,美国食品药物监督管理局(FDA)批准Melflufen与地塞米松联用,用于治疗RRMM成年患者。


OCEAN研究是一项随机、开放标签、头对头的III期研究(NCT03151811),共纳入495例RRMM患者接受Melflufen联合地塞米松 vs 泊马度胺联合地塞米松治疗,研究结果显示Melflufen组的中位无进展生存期(PFS)显著高于泊马度胺组(6.8个月 vs 4.9个月,p=0.032),中位OS无显著差异(19.8个月 vs 25.0个月,p=0.47),治疗期间严重不良事件(AE)的发生率为42%,因AE发生率较高,FDA叫停了该研究。蔡真教授表示,希望Melflufen在未来可以做出调整,期待新的研究数据。


BCL-2抑制剂


目前已开展了多项BCL-2抑制剂治疗RRMM的临床研究,包括维奈克拉、APG-2575、S-55746和BGB-11417,其中关于维奈克拉的研究较为成熟。多项临床研究结果显示,含维奈克拉的联合治疗方案效果较好,尤其在t(11;14)阳性的患者,总体反应率(ORR)均可达到60%以上。


免疫疗法在RRMM中的新进展


近年来,免疫治疗在MM中的应用依旧方兴未艾,因在MM患者中表现出良好的疗效的耐受性,进而促使人们不断探索更多的新的靶点,相关药物的临床试验也在进行中,希望可以为MM患者提供更多的治疗选择。


E3连接酶调节剂


E3连接酶调节剂是一种新型免疫调节剂,与免疫调节剂的区别在于附加部分,较免疫调节剂的锌指蛋白的IKZF1降解能力更强,因此能更有效的杀伤MM细胞。目前在研的E3连接酶调节剂主要有Iberdomide、Mezigdomide和Avadomide。


CC-220-MM-001研究是一项开放标签、单臂的I/II期研究,研究纳入了197例RRMM患者接受Iberdomide联合地塞米松治疗,患者既往接受过≥2种治疗,包括来那度胺/泊马度胺和蛋白酶体抑制剂,末次抗骨髓瘤治疗后60天内疾病进展。研究结果显示I期剂量递增队列的ORR可达32%,II期剂量扩展队列的ORR为26%。蔡真教授表示,从研究结果中剂量递增队列的三重难治患者的ORR数据(30%)可以看出,Iberdomide可以较好的克服来那度胺/泊马度胺耐药情况。


单克隆抗体


目前已经证实具有临床疗效的靶点有CD38和信号淋巴细胞激活分子家族成员(SLAMF)7。CD38单抗有达雷妥尤单抗、Isatuximab和Felzartamab,SLAMF-7单抗有Elotuzumab。


多项关于达雷妥尤单抗治疗RRMM的试验数据显示,达雷妥尤单抗组的ORR、PFS和OS疗效数据明显优于对照组。


FDA已获批Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用,治疗既往接受过1-3线治疗的MM。在随机3期ELOQUENT-2试验(NCT01239797)中,对于RRMM患者,与来那度胺/地塞米松相比,Elotuzumab联合来那度胺/地塞米松方案可使PFS(HR,0.70;P<0.001)得到持续改善,可显著延长患者的OS(HR,0.82;P=0.0408)。


除了CD38和SLAMF7获批之外,仍在探索中的靶点还有细胞表面分子:GPRC5D、FcRH5、CD138、CD40和CD74,信号分子:IL-6、RANKL、BAFF、VEGF和DKK1,以及免疫检查点抑制剂:PD1、PDL1、CTLA4和KIR等。


ADC类药物


目前ADC药物的在研靶点主要有BCMA、CD138、CD56、CD74、CD38、SLAMF7、FcRH5和CD46等。


Belantamab mafodotin是一种靶向BCMA的ADC药物,目前已在欧洲和美国获批用于治疗接受过≥4线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的RRMM成人患者,I期临床研究数据显示,ORR可达60%,II期的ORR为32%。蔡真教授表示,目前国内已经开展了关于Belantamab mafodotin的多中心研究,期待Belantamab mafodotin可以在不久的将来在国内上市。


双特异性抗体


靶向BCMA×CD3


Teclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗体,目前已在欧洲和美国获批用于治疗接受过≥4线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的RRMM成人患者。


MajesTEC-1研究纳入165例RRMM患者接受Teclistamab单药治疗,患者多为高危细胞遗传学异常、既往接受过多线治疗和三重或四重耐药。研究结果显示ORR可达63%,其中≥完全缓解(CR)率为39.4%,≥非常好的部分缓解(VGPR)率为58.8%。中位缓解持续时间(DOR)为18.4个月,中位PFS为11.3个月。在安全性方面,治疗相关毒性可控,常见AE(不良事件)为细胞因子释放综合症(CRS),多为1-2级。


MajesTEC-2研究纳入32例RRMM患者接受Teclistamab联合达雷妥尤单抗、来那度胺治疗。研究结果显示ORR高达93.5%,≥CR率为54.8%,≥VGPR为90.3%。在安全性方面,CRS的发生率为81.3%,均为1-2级。


非靶向BCMA双抗


目前在研的其他的双特异性抗体靶点主要有GPRC5D×CD3、FcRH5×CD3和CD38×CD3。


MonumenTAL-1研究是一项开放标签、非随机的I期研究,研究结果显示GPRC5D×CD3双抗Talquetamab治疗RRMM的ORR>70%。GO39775研究是一项开放标签、非随机的I期研究,研究结果显示,17个周期的FcRH5×CD3双抗Cevostamab固定疗程治疗使RRMM患者获得了较持久的缓解,17/18例患者达到≥VGPR;7例患者完成治疗后疗效持续≥12个月。蔡真教授表示,FcRH5×CD3双抗Cevostamab可使RRMM患者获得一个比较持久的缓解。


T-细胞疗法


T-细胞疗法目前分为两种,一种是基因工程修饰过继细胞免疫治疗(ACT),主要包括CAR-T疗法和TCR-T疗法,另一种为非基因工程修饰的ACT,主要有TAAs、MILs和γδT细胞。


CAR-T疗法


目前FDA已经批准了2款BCMA CAR-T产品用于RRMM的治疗,一款为我国研发的ciltacabtagene autoleucel,另一款为idecabtagene vicleucel。其他的CAR-T疗法也在进行I-II期的临床试验,在研靶点主要有CD19、CD38、CD138、BCMA、整合素β7、SLAMF7/SLAM-家族成员7、GPRC5D和免疫球蛋白轻链等。


CARTIFAN-1的II期研究共纳入48例中国RRMM患者接受ciltacabtagene autoleucel治疗,研究结果显示ORR高达89.6%,其中77.1%的患者达到≥CR疗效,18个月的PFS率为66.8%,18个月的OS率为78.7%。


一项I期剂量递增研究纳入17例RRMM患者接受GPRC5D-CAR-T细胞疗法(MCARH109)治疗,允许既往接受过双特异性抗体和CAR-T治疗的患者入组,研究结果显示ORR可达71%,其中CR/sCR率为35%(6/19)。


另外一项BCMA×CD19双靶点的CAR-T药物研究结果同样值得关注,该单臂、开放标签的多中心研究纳入29例RRMM患者接受FasTCAR-T治疗,研究结果显示ORR高达93.1%,其中75.9%(22/29)的患者达到MRD阴性sCR,中位DOR为15.7个月。值得注意的是,6个月时MRD可评估患者中(n=13)MRD阴性率达100%,12个月时可评估患者中MRD阴性率为87.5%。蔡真教授表示,从本研究的试验数据可以看出,BCMA×CD19双靶点FasTCAR-T治疗RRMM患者的疗效良好。


T细胞受体T细胞(TCR-T)疗法


TCR由α链和β链2个结构域组成,通过特异性MHC分子明确识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工,激活细胞毒作用并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞。任何MHC分子提呈的抗原均可被TCR-T识别。蔡真教授表示,虽然有多项关于TCR-T疗法的研究,但是并没有明确的临床结果发表,在未来期待更好的临床数据呈现。


小结


蔡真教授总结道,虽然创新疗法显著提高了MM患者的生存期,但迄今为止MM仍无法治愈,仍需不断寻找新的治疗靶点和新的治疗策略以进一步改善患者预后。随着BCMA靶向疗法为代表的一系列创新免疫疗法和新型小分子抑制剂的出现,为多线复发和多重难治性RRMM患者带来了更多的治疗选择。期待未来在骨髓瘤基础研究和创新药物研发中能够有更多的突破,使骨髓瘤患者真正实现治愈。



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关键词: 教授,创新,新药,药物,多发,多发性,发性
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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