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塞利尼索为新诊断多发性骨髓瘤合并新型冠状病毒感染患者带来缓解!

    多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓克隆性浆细胞异常增生,异常的浆细胞产生无免疫功能的抗体,进而引起免疫监视破坏、抗体生成受损等免疫功能失调。研究显示,MM患者病毒感染风险是普通人的10倍1。新型冠状病毒(SARS-COV-2)是近年全球范围内流行的一种β属冠状病毒,可引起喷嚏、流涕、咳嗽、咽痛等上呼吸道症状及高热等症状,严重者可能出现呼吸衰竭、脓毒血症甚至死亡。来自EHA的一项全球多中心流行病学调查显示,MM合并SARS-COV-2感染的患者死亡率高达33%,而来自西班牙、法国的研究提示MM合并SARS-COV-2感染的患者重症率是非肿瘤患者的2倍2,3。此外,针对MM的治疗常常会引起血细胞,尤其是中性粒细胞下降的风险,这可能进一步加重新冠病毒感染,进而增加重症/危重症转化率和死亡率。

    塞利尼索(商品名:希维奥®)是全球首个口服选择性核输出蛋白(XPO1)抑制剂,已于2021年12月获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于MM的治疗。既往基础研究显示,塞利尼索可以阻断SARS-COV-2与宿主细胞的结合、抑制病毒复制和炎症因子风暴4。因此,对于肿瘤治疗需求迫切的MM合并SARS-COV-2感染的患者,塞利尼索可能是潜在的治疗选择之一。值此之际,医脉通特邀陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)向茜茜教授分享塞利尼索治疗新诊断MM合并SARS-COV-2感染的病例体会,陆军军医大学新桥医院张曦教授对该病例进行点评!

患者病史

    患者,女,51岁,2022年10月无明显诱因出现腰背部疼痛,后逐渐出现双侧季肋区疼痛,活动时加重,外院诊断为MM。12月15日患者出现乏力、低热伴咳嗽,查新冠核酸阳性,给予止痛、退热、抗感染等对症处理,体温降至正常。随后,患者骨痛症状加重,全天基本只能平卧,无法坐立,伴乏力、恶心、纳差,体重减轻约3kg。12月26日就诊于我科,复查新冠核酸仍为阳性,遂收入院。

辅助检查

胸部CT:双肺散在炎性病变;纵隔淋巴结增大;右侧胸腔少量积液;双侧肱骨、锁骨、肩胛骨、胸骨、多发椎体及肋骨多发斑片状低密度影,右侧第4前肋、第10后肋周围见软组织肿块影。

颈胸腰椎MRI:颈椎、胸椎、腰椎、骶椎多发骨质破坏并周围软组织局部增厚,考虑转移瘤或浆细胞瘤、淋巴瘤等。

腹部CT:肝脏、脾脏多发低密度灶,囊肿?;盆腔少量积液;右侧多发肋骨、双侧髂骨、骶骨、胸腰椎多发骨质破坏,转移瘤不能除外。

骨密度检测:骨量减少。

颅脑MRI:颅内未见异常,额骨左侧及双侧顶骨局部信号异常。

骨髓穿刺细胞学:有核细胞增生明显活跃,浆细胞系明显异常增生,以原幼浆细胞为主占14%,形态学特征与多发性骨髓瘤相符。

骨髓活检:骨髓增生活跃,异型浆细胞可见,免疫表型符合MM。

FISH检查:MM相关基因阴性。

染色体核型分析:39-48,X,-X,-4,+6,-8,-16,+17,+17,+18,-20,del(21)(ql2),-22,+mar1,+mar2,+mar3,+mar4[CP2]/46,XX[18];镜下分析20个中期分裂相,其中2个为涉及多条染色体参与的复合核型。

骨髓流式细胞学:TPC占NC 12.28%,单克隆浆细胞占TPC 98.78%。

血常规及生化:WBC:5.18×109/L;NEUT:3.75×109/L;HGB:85g/L↓;PLT:118×109/L;LDH:1159.2IU/L↑;β2微球蛋白:5.42mg/L↑;钙3.10mmol/L↑;尿酸427.5umol/L↑;B型钠尿肽前体(NT-ProBNP)528.00pg/ml↑。

免疫学检查:IgG 5.62g/L、IgA 0.19g/L、IgM 0. 19g/L、IgD 0g/L、IgE 0IU/ml;血清κ轻链4.02g/L、血清λ轻链2.44g/L、κ/λ比值1.65、血清M蛋白含量0.33g/L;尿M蛋白含量0.44g/24h、尿κ轻链<1.85mg/dL、尿λ轻链56.8mg/dL。血清游离κ轻链5.85mg/L、游离λ轻链419.10mg/L、Fκ/Fλ比值0.014;尿游离κ轻链15.09mg/L、尿游离λ轻链1630.75mg/L、Fκ/Fλ比值(尿)0.009(图1,2,3)。

心脏彩超:左房稍增大,左室舒张功能减退,EF 72%。

淋巴细胞相关细胞因子测定:IL-10(Th2):6.14pg/mL↑。

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图1. 血清蛋白和尿液蛋白电泳图谱

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图2. 血清免疫固定电泳检查报告

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图3. 尿本周氏蛋白电泳检查报告

诊断

1.多发性骨髓瘤,λ轻链型,DS分期Ⅲ期,ISS分期II期,R-ISS分期II期,高危组

2.多发性骨髓瘤髓外侵犯

3.高钙血症,高尿酸血症

4.新型冠状病毒感染普通型

5.肺部感染

一线治疗

2022年12月29日:给予XRd(塞利尼索40mg 2次/周+来那度胺10mg 1次/日d1-d21+地塞米松10mg 2次/周)方案治疗,并予止吐、保胃、碱化、止痛、降钙、改善骨质破坏等对症支持治疗;予以头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。

疗效评估

患者精神、食欲恢复,骨痛症状改善明显,一周后可下床缓慢步行。

治疗第7天,复查新冠核酸阳性;治疗第14天,复查新冠核酸阴性。

血钙、尿酸(图4)、心衰标志物(图5)、乳酸脱氢酶(图6)降至正常。

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图4. 尿酸治疗后变化情况

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图5. NT-ProBNP治疗后变化情况

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图6. LDH治疗后变化情况

2023年1月10日,复查胸部CT示:与2022-12-27片比较:肺部炎症有所吸收(图7),肺部感染情况好转;肋骨骨质破坏并周围肿块软组织肿块有所缩小,较大肿块软组织肿块体积缩小约25%(图8)。

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图7. 治疗前后胸部CT变化

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图8. 治疗前后肋骨周围较大肿块软组织肿块体积变化情况

2023年1月12日,患者出院休息,继续规律服药。目前一般情况良好。

总结

本例患者为初治MM伴髓外浆细胞瘤(EMD),同时合并SARS-COV-2感染,塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的治疗14天后,不仅软组织肿块缩小近25%,肿瘤负荷明显减轻,肺部炎症也有所吸收,肺部感染明显好转,新冠病毒核酸转阴。安全性方面未出现明显的骨髓抑制和胃肠道反应,心肾功能治疗后亦有所好转。

向茜茜教授诊疗体会

对于普通新诊断MM患者,国内外指南通常推荐VRd作为首选一线治疗方案,而本病例合并了EMD,此类患者预后极差,复发难治患者的中位无进展生存期(mPFS)通常不足6个月5。遗憾的是,当前临床常用的MM治疗药物如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体等用于EMD的疗效均不理想。塞利尼索是全球首个口服的XPO1抑制剂,单药联合地塞米松的研究显示,其治疗EMD的有效率达到33.3%6,同时本中心正在开展一项以塞利尼索为基础的四药联合方案治疗伴EMD的MM患者的研究,在此研究中亦初步观察到了良好的临床缓解率(含髓外包块缩小)。尽管如此,该患者同时合并有SARS-COV-2感染,NCCN指南指出,合并血液肿瘤的感染患者有更高风险进展为重症/危重症,建议推迟肿瘤治疗直至相关症状减轻7,但合并EMD的MM患者大多疾病进展迅速、治疗需求迫切,如何在不加重SARS-COV-2感染的情况下有效地进行抗肿瘤治疗,是患者面临的关键问题。查阅相关文献发现,塞利尼索有抑制SARS-COV-2病毒复制和降低炎症因子水平的潜在作用,来那度胺亦具有MM治疗和免疫调节的双重作用,糖皮质激素也是MM和SARS-COV-2感染治疗指南的推荐药物,因此,采用塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的组合方案,取得了令人满意的临床疗效。

张曦教授点评

随着新冠病毒致病力的下降,自2022年12月7日起,我国正式放开新冠疫情防控,全国范围内感染人数陡然增加。据卫健委最新公布数据显示,全国自疫情防控放开后,院内新冠死亡病例数接近6万。对于MM患者而言,合并SARS-COV-2感染无疑将雪上加霜,其主要原因在于MM治疗往往会引发多种药物不良反应,其中血细胞减少尤其是中性粒细胞和血红蛋白的减少可能进一步加重新冠病毒感染和氧饱和度下降,梅奥诊所一项回顾性研究提示抗CD38单克隆抗体可能会增加MM合并SARS-COV-2感染患者的ICU住院风险8。因此,无论美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国国立卫生研究院(NIH)指南等均建议,在可能的情况下推迟肿瘤治疗计划,直至感染相关症状改善9。但对于合并EMD、浆细胞白血病、中枢神经系统受累等超高危因素的MM患者而言,等待治疗可能意味着生存期的缩短,如何平衡肿瘤和SARS-COV-2感染治疗的疗效和安全性,是当前血液科医生面临的重大临床问题。塞利尼索作为一款全新机制的抗肿瘤小分子药物,不仅在MM治疗中证实了其优越的疗效,在SARS-COV-2感染的动物模型中也显示其可能通过以下机制发挥作用:① 减少宿主细胞膜表面血管紧张素转化酶2(ACE-2)的分布,削弱SARS-COV-2与宿主细胞的结合能力;② 减少病毒相关蛋白(如ORF-3b、ORF-9b、核衣壳等)的核输出,阻断病毒复制,降低病毒载量;③ 抑制病毒从宿主细胞脱落,减少对周围正常细胞的感染;④ 降低感染后IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF、GM-CSF等炎症因子水平。综上可见,鉴于塞利尼索潜在的抗新冠病毒作用,值得未来在感染SARS-COV-2的MM患者中进一步探索。


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关键词: 诊断,多发,多发性,发性,骨髓,骨髓瘤,合并
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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