HSCT致血小板减少好发时期

接受HSCT的血液系统恶性疾病患者血小板减少通常好发于2个时期：移植前期(移植预处理后骨髓抑制期)和移植后期(移植后30～90d)。移植前预处理方案采用的化疗药物，对骨髓及巨核细胞均产生抑制作用，使外周血中血小板计数低于正常参考值范围。移植后期亦为患者血小板减少的好发时期。移植后1个月内巨核系重建(血小板计数大于20×109/L且连续7d脱离血小板输注)。移植后60d血小板计数低于50×109/L而粒系及红系重建良好，定义为血小板重建不良;因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小板重建后血小板计数再次降至50×109/L以下且持续7d及以上，称为继发性血小板减少。少数患者为难治性血小板减少，表现为移植后60d血小板计数低于30×109/L，重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂及其他常规措施(糖皮质激素、丙种球蛋白等)治疗1个月无效。

造血干细胞移植后出血严重程度分级

血小板减少引起的出血相关并发症，是患者接受HSCT后死亡的主要原因之一。造血干细胞移植后不同脏器的出血临床表现各异，根据出血的严重程度及持续时间进行总体分级(如表1)。

重要出血部位的诊断要点

1. 消化道出血

常与肠道GVHD、感染、重度血小板减少等并发症密切相关。临床表现根据出血部位、速度及出血量而不同，出现呕血和黑便提示上消化道出血，血便通常是由下消化道出血所致，常伴有腹痛。出血量大时可出现血压下降、脉搏增快等周围循环衰竭的表现。实验室检查包括血红蛋白水平、红细胞压积、血小板计数、凝血指标、血尿素氮、粪便隐血等异常。内镜检查有助于发现消化道病变，确定其部位和性质。对于合并血流动力学不稳的患者，应先积极液体复苏，再考虑行内镜检查。

2. 颅内出血

移植后颅内出血的危险因素包括系统性感染、血小板减少及低纤维蛋白血症等。症状与出血部位、出血量、出血速度、血肿大小以及患者的一般情况等相关，可有不同程度的突发头痛、恶心呕吐、言语不清、肢体活动障碍和意识障碍，部分患者表现为癫痫发作。影像学检查包括颅脑CT及磁共振;脑电图有助于癫痫的判断。可借助格拉斯哥昏迷量表及美国国立卫生研究院卒中量表等评估脑出血部位、病情严重程度，判断预后及指导治疗。此外，还需与颅内感染、肿瘤颅内浸润、脑梗死、药物毒性反应、脱髓鞘病变及血栓性微血管病等情况相鉴别。

3.弥漫性肺泡出血

大多为突然起病、进展迅速。临床表现为急进性的呼吸困难、咳嗽、咯血及低氧血症，甚至呼吸衰竭。病理学表现为弥漫的肺泡损伤及肺泡出血。实验室检查包括血常规、凝血 指标、肝肾功能电解质，还需监测血气、胸部CT。诊断依据：①低氧血症，影像学显示多叶肺浸润，肺泡-动脉氧分压差增高，限制性通气障碍;②排除其他原因引发的肺部通气功能障碍;③支气管肺泡灌洗提示血性灌洗液或20%及以上的含铁血黄素的巨噬细胞。另外，需要根据临床表现及实验室检查与心力衰竭、局部病灶引发的咯血等进行鉴别诊断。

4. 出血性膀胱炎

早期出血性膀胱炎常发生于预处理后3d内，多与预处理大剂量放化疗相关，环磷酰胺、异环磷酰胺及其代谢产物等可损伤尿路黏膜上皮细胞，放疗可引起弥漫性黏膜水肿与炎症、毛细血管扩张、黏膜下出血、间质纤维化。造血干细胞移植后多见迟发性出血性膀胱炎，常与病毒感染及GVHD相关，病毒的特异性免疫应答可导致膀胱黏膜损伤，多见尿多瘤病毒、巨细胞病毒或腺病毒感染等。膀胱也是GVHD的重要靶器官之一。血尿和尿频、尿急、尿痛是其典型临床表现。实验室检查：①尿液检查：可见镜下血尿或肉眼血尿，尿液细菌学检测可排除细菌感染;②病毒学检查，包括血、尿巨细胞病毒、尿多瘤病毒、腺病毒等;③膀胱镜检及膀胱黏膜活检是最为可靠的诊断方法，但属有创性检查，需慎重选择;④膀胱超声及MRI可见膀胱壁增厚以及出血等征象。出血性膀胱炎的诊断需结合临床表现、起病时间、合并症、实验室检查等因素综合考虑，同时需要排除尿路结石、泌尿系肿瘤、泌尿系细菌和真菌感染、单纯血小板减少及凝血异常等引起的血尿。出血性膀胱炎可根据出血程度进一步分级(Droller 标准)：一度：镜下血尿;二度：肉眼血尿;三度：肉眼血尿伴小血凝块;四度：明显肉眼血尿伴血凝块阻塞尿道，梗阻性肾病引起肾功能衰竭。

HSCT致血小板减少的治疗

升血小板治疗

(1)回输足量CD34+细胞(CD34+细胞计数>4×106有助于降低血小板减少风险)，移植前供者特异性抗体阳性者建议清除抗体。(2)积极抗感染、控制 GVHD 等相关并发症，慎用或停用相关抗凝、骨髓抑制及影响血小板生成与功能的药物。(3)移植后血小板减少患者，需积极控制诱发因素。输注单采血小板，保证血小板计数在20×109/L以上，活动性出血患者需维持血小板计数>50×109/L。重组人血小板生成素(rhTPO，300 U·kg-1 ·d-1 皮下注射)可促进巨核细胞生成、分化及血小板释放，也可尝试TPO受体激动剂(艾曲泊帕：成人50mg/d空腹顿服，治疗 1 周无效者加量至75mg/d;阿伐曲泊帕：成人起始20mg/d，治疗1周无效者加量至40mg/d)，维持血小板计数>50×109/L。上述治疗方案效果不佳者，可予小剂量地西他滨(15mg·m-2·d-1×3 d)静脉滴注。

出血的治疗

1. 消化道出血

抑制胃酸、消化酶及胰腺肽类激素等分泌。抑酸药能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，有助于止血和预防再出血。生长抑素、奥曲肽能减少肠道动脉血流，抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，减少胰液及胆汁分泌，抑制胃肠蠕动。多数消化道出血继发于GVHD，需在治疗出血同时积极控制 GVHD。活动性出血时需禁食，予静脉营养支持。大出血或内科保守治疗无效时考虑内镜下止血、选择性血管栓塞治疗。

2. 颅内出血

移植后颅内出血一旦发生，死亡率高，应积极控制危险因素，抗感染、纠正凝血异常，提升血小板水平。治疗重点是止血、减轻脑水肿及控制颅内高压。积极降压可预防或阻止血肿扩大，降低再出血的危险性，但须与颅内压增高患者脑灌注降低的风险相权衡。必要时可考虑行外科干预。出血后警惕癫痫发生，长期卧床患者需预防深静脉血栓及肺栓塞的发生。

3. 弥漫性肺泡出血

病情进展迅速，死亡率极高，需第一时间评估缺氧严重程度，缺氧情况下尽早予机械通气，同时需维持水电解质平衡，保护肾功能，维持有效心脏搏出量。早期静脉大剂量甲泼尼龙冲击治疗能减轻炎症反应。移植后患者肺出血常同时合并GVHD及感染，需积极抗GVHD治疗，根据病原学或影像学检查尽早选择合适抗生素。

4. 出血性膀胱炎

出血性膀胱炎重在预防。预处理方案包含环磷酰胺或异环磷酰胺等药物时，应给予美司钠联合大剂量水化、碱化、利尿预防。应用大剂量环磷酰胺时，美司钠需同步静脉滴注，给与的剂量为氧氮磷环类化疗药物剂量的20%，在时间点0小时、4小时和8小时给药，如果持续输注异环磷酰胺，建议在0时间点(开始输注，“0”小时)静脉推注(20%)后加用美司钠。最大剂量为持续输注异环磷酰胺剂量的100%。此外，完成异环磷酰胺输注后，使用异环磷酰胺剂量50%的美司钠使泌尿系统保护效应继续维持6-12小时。美司钠的给药持续时间取决于氧氮磷环类化疗药物的治疗持续时间。

出血性膀胱炎常规支持治疗包括水化、碱化、利尿、止血、解痉，必要时可予阿片类药物镇痛。对于病毒感染相关出血性膀胱炎，抗病毒治疗可缩短病程。血象能耐受情况下可选择更昔洛韦(5mg/kg，每12h 1次)，肾功能不全患者应根据肌酐清除率调整剂量。西多福韦可抑制多瘤病毒、巨细胞病毒及腺病毒等复制。可适量应用静脉丙种球蛋白，以增强患者免疫力。轻症出血性膀胱炎可通过大剂量水化(每日3000ml/m2以上)、碱化尿液等治疗获得好转;出血症状未见好转可考虑留置三腔导尿管行持续膀胱冲洗，降低尿激酶水平，减轻出血症状。在血凝块量多或造成尿道梗阻时，膀胱冲洗有助于清除血凝块。必要时行膀胱内药物灌注，重组人表皮生长因子可刺激细胞生成、促进黏膜修复;氨基己酸是一种纤溶酶原激活物抑制剂，通过溶解尿激酶减少出血。出血症状难以控制时，建议及时应用 rhFⅦa。内科保守治疗效果不佳时，酌情采用介入栓塞、高压氧、外科干预等治疗。

5. 其他部位出血

局部口腔及鼻腔出血可采取压迫止血，必要时予缩血管药物(去甲肾上腺素等)含漱;月经期的出血，可采用大剂量孕激素(如炔诺酮)子宫内膜萎缩治疗。

最后，移植后出血涉及多系统多器官，应请相关科室协助诊治。

特殊情况处理

部分血小板减少患者合并血小板无效输注，应根据引起无效输注的不同原因分别处理。移植后常见的无效输注与免疫因素相关，包括人类白细胞抗原(HLA)及血小板特异性抗原(HPA)、药物相关免疫性血小板减少等。移植后患者建议输注辐 照血小板，可在输注前行HLA、HPA抗体筛查，选择HLA、HPA匹配的血小板输注，或血小板交叉配型，增加血小板的相容性。此外，也可尝试应用静脉丙种球蛋白(400mg/kg)封闭抗体，利妥昔单抗、血浆置换对部分患者也有一定疗效。对已知方案均无效的顽固性血小板减少或无效输注的患者，可考虑参加合适的临床试验。

参考共识：造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识(2021年版)