免疫性血小板减少性紫癜详述

　　一、概 述

　　非妊娠女性和正常新生儿的血小板计数为(15～40)万/mm3，而妊娠妇女的平均血小板计数一般较低。血小板减少常见于妊娠女性和新生儿，通常由血小板破坏速度加快引起。妊娠期的血小板减少有许多常见原因，包括妊娠期血小板减少、病毒和细菌感染、并发溶血的先兆子痫、HEL LP(hemolysis、elevated liver enzy mes and low platelet)综合征和免疫性血小板减少性紫癜(i mmune thrombocytopenic pur‐pura，I TP)等。I TP是在妊娠早期严重血小板减少的最常见原因，占妊娠期血小板减少原因的3%～5%，平均发生率为每1千～5千次妊娠中有一例发生I TP。免疫性血小板减少和新生儿同种免疫性血小板减少(NAI T)虽然相对少见，但却有着很重要的临床意义，因为新生儿的结局可受到明显损害，而且下次妊娠的新生儿也可受累。I TP偶尔与自身免疫性溶血性贫血并存，称为Evan综合征。

　　二、病理生理

　　I TP的特点为免疫介导的血小板破坏和循环中巨血小板增多。机体对其自身细胞表面的血小板抗原产生免疫球蛋白，这种IgG抗血小板抗体可识别血小板膜上的糖蛋白。被覆IgG自身抗体的血小板被单核‐吞噬细胞系统(主要是脾脏和肝脏)加速破坏，速度超过了骨髓生成新血小板的能力，从而导致血小板减少。这些自身抗体能通过胎盘，所以母亲和新生儿都可受累。但是，只有80%患者的体内能发现抗血小板抗体。

　　如果母体接触到带有不相容性父源性细胞表面抗原的胎儿血小板，对异种抗原的反应结果是产生免疫球蛋白。最开始产生的是Ig M，分子体积较大，不会通过胎盘;随后产生IgG，分子体积较小，可以通过胎盘，导致胎儿血小板破坏和新生儿血小板减少，发生NAI T。此时母亲的血小板计数正常，而胎儿可有严重的血小板减少。母亲曾分娩过伴有血小板减少、内脏或颅内出血的足月新生儿时应怀疑有NAI T。但是，约50%患有NAI T的新生儿是第一胎。

　　三、临床表现

　　I TP是一种隐袭疾病，初始症状为容易瘀伤和瘀点，也可以没有症状。大多数患I TP的患者在妊娠前可有容易瘀伤、瘀点、黏膜出血(鼻出血或牙龈出血)和月经过多或过频的病史。大多数患者的体格检查结果正常，没有脾大;严重血小板减少时可发现皮肤瘀点。出血的症状罕见，除非血小板计数小于2万/mm3。伴NAI T的新生儿体检也可正常，或有头颅血肿、先露部的瘀斑、全身瘀点等表现。

　　妊娠并不改变I TP的临床过程。但是也有报道I TP的症状在妊娠期间恶化、在产后改善。I TP对妊娠女性的影响主要是出血;出血并发症通常与手术切口(例如外阴切开术)和产道撕裂有关。胎盘早剥或前置胎盘的危险并不比一般产妇高。因为在止血过程中，主要是子宫肌层收缩产生机械性止血作用，而血小板的作用不大，所以产后子宫出血的危险也不增高。

　　母亲患I TP的新生儿可因母体抗血小板IgG通过胎盘转移到胎儿而发生I TP。在分娩时，这类新生儿中有10%～20%血小板计数在5万/mm3以下，5%可小于2万/mm3。胎儿的较大危险是可引起神经后遗症或死亡的颅内出血，但罕见。胎儿分娩时的血小板数目与母亲血小板减少的严重性或母体抗血小板IgG浓度之间没有关联。胎儿血小板减少的最可靠预测因素是其先前的同胞在分娩时有血小板减少。胎儿血小板计数只能通过生产时的胎儿头皮采血或经皮脐血抽样来确定，后者可引起出血和胎儿心动过缓。

　　文献分析结果表明，虽然I TP母亲的新生儿中有12%有严重的血小板减少，但仅1%发生颅内出血，而且与分娩方式无关。目前推荐应首先通过经皮脐血抽样测定胎儿血小板计数，如果胎儿血小板计数小于5万/mm3则行剖宫产。无论分娩方式如何，都应在分娩时通过脐带血测定血小板计数。必须每天监测新生儿血小板计数，因为新生儿血小板计数可在产后降低4～5天。新生儿血小板计数通常在1月龄时正常。

　　四、实验室检查

　　在进行进一步的检查以确定血小板减少的原因之前，必须通过枸橼酸盐血样进行外周血涂片来排除实验室原因导致的人为假象。此种假性血小板减少是在用EDT A作抗凝剂时血小板在体外凝集所引起，称为EDT A依赖性血小板假性减少(EDT A‐dependent pseudothro mbocytopenia)。而且，因为自动计数在血小板计数低时不可靠，所以在近期发生血小板减少的患者进行人工血小板计数更准确。

　　I TP时的实验室检查常有如下表现：

　　1﹒如果没有血小板减少的其他病因，血小板计数少于7万/mm3时考虑I TP;血小板计数少于15万/mm3符合新生儿血小板减少。

　　2﹒骨髓检查结果一般正常，或有巨核细胞增多。有指南认为有I TP典型表现的60岁以下成人不需骨髓检查。但在行脾切除术之前应检查骨髓。

　　3﹒出血时间延长;凝血时间、凝血酶原时间(PT)、激活的凝血活酶时间(APTT)均可正常。

　　4﹒患I TP的妇女血清中可查出抗血小板抗体，但检查结果阴性并不能排除诊断。而且，在许多伴有妊娠期血小板减少的妇女，循环中的血小板相关性免疫球蛋白水平很高。因此，目前的抗血小板抗体测定不能用于鉴别I TP和妊娠期血小板减少。

　　5﹒如合并自身免疫性溶血性贫血，可有血清乳酸脱氢酶升高和Coo mb试验阳性。

　　五、诊 断

　　ITP是一种排除性诊断，因为没有特异病征性症状、体征和实验室检查对妊娠期ITP有诊断价值。诊断ITP的4项标准为：①持续性血小板减少(血小板计数小于10万/mm3)，外周血可见巨血小板;②骨髓检查可见巨核细胞数目正常或增加;③没有脾大;④排除了已知能引起血小板减少的系统性疾病或药物。既往有血小板减少的病史、基础自身免疫性疾病，或血小板计数小于5万/mm3可使诊断更容易。

　　在血小板轻度减少而且没有血小板减少既往史的妊娠患者，I TP难以与妊娠期血小板减少鉴别，因为血小板相关性IgG的水平在两种疾病中都可升高。通过免疫试验测量与特异性血小板糖蛋白反应的抗体也并不是总能区别这两种疾病。从临床的角度来说，如果妊娠前没有血小板计数结果，血小板计数在妊娠的第一个3个月小于10万/mm3，并随妊娠进展而逐渐减少者符合I TP的诊断。相反，发生于第二个或第三个3个月的轻度血小板减少，而且没有蛋白尿或高血压者提示为偶发或妊娠期血小板减少。

　　血小板显著减少(血小板计数小于5万/mm3)或伴有颅内出血(血小板计数小于10万/mm3)的新生儿在排除了与血小板减少有关的其他常见疾病后可考虑NAIT。对于曾分娩过血小板显著减少(血小板计数小于5万/mm3)或伴有颅内出血(血小板计数小于10万/mm3)的新生儿的母亲，在排除了与血小板减少有关的其他常见疾病后要检查是否有NAIT。可进行母体血小板抗原分型，以确定母体是否有父源性血小板特异性抗体。进行父亲的抗原分型和配型检查可判定父母之间的血小板抗原是否不相容。如果父亲是杂合子，胎儿受累的几率只有50%。

　　六、治 疗

　　I TP是一种自身免疫性疾病，病情恶化和缓解很常见，血小板减少严重的患者应避免可能引起创伤的活动。妊娠对I TP的病程没有影响;伴I TP的患者在妊娠期一般也无特殊。

　　(一)内科治疗

　　应该注意的是，妊娠期I TP和NAI T的治疗涉及两个患者——母亲和胎儿。

　　对I TP母亲的治疗目的是减少其妊娠和分娩期间的出血危险。定期检查血小板计数(每月一次，即使已完全稳定的患者也应至少每3个月1次)，保证其在可接受范围内。如果血小板计数超过2万/mm3，很少发生自发性出血;因此，没有出血者不需治疗，除非血小板计数降至该水平以下。如果血小板计数超过5万/mm3，术中或产时出血并发症罕见;因此，如果在分娩前血小板计数在此水平以下应予治疗。

　　为了使血小板计数升高到可以进行硬膜外分娩镇痛和分娩期间充分止血的水平，可能需要更积极的措施。为了达到这一目的，血小板计数大于5万/mm3通常已足够，虽然有些作者推荐血小板计数应大于10万/mm3。

　　I TP中的主要新生儿问题是胎儿或新生儿因严重血小板减少导致的颅内或内脏出血。产前诊断和治疗很重要，因为25%～50%的胎儿颅内出血发生于子宫内。但目前还没有一项可靠的方法能判定新生儿是否有严重血小板减少的危险。因为新生儿的血小板计数与母亲的血小板计数或抗血小板抗体滴度无关，所以新生儿血小板减少通常难以预测。胎儿的血小板计数可通过分娩时胎儿头皮取血样，或在38～39孕周时脐静脉穿刺来评估，但也都无法可靠地预测出生时的血小板减少。经脾切除术或皮质类固醇治疗后，母亲的血小板计数在正常范围内也并不能保证胎儿的血小板计数也在正常范围内。NAI T的治疗目的是防止胎儿和新生儿的颅内或内脏出血。

　　IgG抗血小板抗体可通过母乳传播，对于I TP母亲母乳喂养的新生儿应考虑监测血小板计数。

　　(二)常用药物

　　妊娠期I TP的药物治疗方案成熟而有效。皮质类固醇、免疫球蛋白以及血小板替代广泛用于恢复患者的血小板计数，使妊娠能发展至足月。如果母亲的血小板计数减少至2万/mm3以下，或者发生自发性出血而且血小板计数小于5万/mm3，或者将要进行手术或分娩而血小板计数小于5万/mm3，则开始药物治疗。如果血小板计数在5万/mm3以上的I TP患者出现活动性出血，则需要评估出血的其他原因。如果找不到出血的其他病因，则应开始药物治疗，直至血小板计数升到10万/mm3以上。

　　1﹒糖皮质激素

　　通过抑制对抗体被覆的血小板的吞噬作用而增加血小板计数。在病情稳定的患者通常是一线药物，以口服强的松(1～2 mg/(kg ·d))开始，在血小板计数稳定于7.5～10万/mm3后减量。血小板计数通常在3～5天内升高，2～3周达最大疗效;但强的松的最佳疗程还不清楚。

　　关于硬膜外麻醉所需的最少血小板计数的意见有很多，但很多麻醉医师对于血小板计数小于10万/mm3的患者在分娩时应用硬膜外麻醉都很犹豫。因此，血小板计数在此水平以下的患者常在36～37孕周接受类固醇治疗，以增加母亲和胎儿的血小板计数。首选药物是倍他米松或地塞米松，因为胎盘酶可灭活大部分到达胎盘循环的强的松。

　　类固醇疗法的主要副作用是增加了妊娠期糖尿病、妊娠诱发的高血压、胎膜早破的危险。需长期类固醇治疗的患者可出现药物并发症。

　　2﹒免疫球蛋白

　　静脉内输注可用于对强的松没有反应的患者，但价格昂贵。因为患者对静脉免疫球蛋白的反应比强的松更快(6小时即可见效)，对于血小板计数小于1万/mm3的患者和围术期或术后出血的患者，静脉免疫球蛋白是一线药物的良好选择;也可作为剖宫产、脾切除术和妊娠期间的其他手术的术前准备用药。大剂量静脉内免疫球蛋白(2 mg/kg)曾被推荐用于妊娠期ITP，但是治疗反应常较短暂，可能需要多个疗程。

　　静脉内抗D抗体(人Rh0(D)免疫球蛋白)曾用于治疗儿童和成人的ITP，但在妊娠期治疗ITP的经验有限，因为IgG分子通过胎盘可能引起胎儿溶血。

　　3﹒血小板

　　血小板输注应谨慎使用，因为母体抗血小板抗体可使输注的血小板很快被破坏。输注血小板的适应证是有出血或血小板计数小于3万/mm3，而血小板计数大于3万/mm3且没有出血的患者通常不需要立即治疗。一般来说，如果妊娠妇女的血小板计数小于5万/mm3，则在分娩时或剖宫产术前应输注6～10单位血小板，以防止产时或产后出血。

　　输注血液制品还可导致输血反应和传染病毒感染。

　　(三)外科治疗

　　脾切除术适用于内科治疗无效的血小板严重减少的I TP患者，约2/3患者有效，一般在术后几天内就有反应。脾切除术很少在妊娠期间进行，因为大多数患者能用药物治疗控制病情;但是对于类固醇或免疫球蛋白治疗无效的妊娠患者，在妊娠期间可能也需要接受脾切除术以减少血小板破坏。如果需要进行脾切除术，应在妊娠中期(第二个3个月)进行。需要全身麻醉的手术应尽可能避免在妊娠早期(第一个3个月)中进行，以防止胎儿在胚胎发生期接触药物和自然流产。而在妊娠晚期(第三个3个月)，由于增大的子宫可影响脾脏的显露，此时进行脾切除术难度增加。脾切除后的妇女应预防肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌感染。

　　(四)ITP患者的分娩

　　对于患I TP的妊娠患者，只要胎儿肺成熟就应尽快娩出胎儿，以减少宫内出血的危险。如果胎儿血小板计数少于5万/mm3，通常进行剖宫产。但目前还没有证据表明剖宫产能使新生儿获益(即，减少颅内出血发生率)，应遵循常规产科指征。

　　七、麻醉注意事项

　　(一)术前评估

　　在术前访视时，麻醉医师应询问有关可能和血小板数目和功能相互作用的特殊用药问题。患者的体格检查应包括寻找静脉穿刺部位瘀伤或血压计袖带部位瘀点的痕迹。在决定适宜的麻醉方式时必须考虑患者的全部临床表现。因为还需要样本量在20万以上的大量前瞻性研究，才能最终确定在血小板计数小于10万/mm3的患者进行硬膜外麻醉或腰麻是否安全，所以血小板计数减少在目前仍被认为是椎管内阻滞的禁忌证，尤其是在有先兆子痫和I TP时。如果准备硬膜外置管，必须确保没有出血的临床表现和血小板计数减少。如果在血小板减少的患者考虑区域麻醉，则腰麻可能更安全些。如果进行硬膜外麻醉，首选穿破血管可能性较小的柔软导管;产后应密切监测患者以及时发现硬膜外血肿的早期症状和体征。必须除外与胎盘早剥和其他情况有关的消耗性凝血病。如果患者有凝血异常或已有出血，急诊剖宫产应选用全麻。

　　(二)硬膜外麻醉

　　伴有血小板减少的妊娠妇女可能需要接受剖宫产或分娩镇痛，麻醉/镇痛技术的选择主要取决于分娩方式、胎儿的孕龄、凝血状态、相关的产科并发症、近期或目前的出血史以及其他的重要病史。硬膜外血肿在一般人群中的危险约为每15万例硬膜外镇痛中有1例发生;在产科中的发生率则为每10万例硬膜外阻滞中发生0.2～3.7例。文献中也有产妇在硬膜外镇痛/麻醉后发生脊椎血肿的报道。所以，大多数麻醉医师最关心的问题是能进行硬膜外穿刺的最低血细胞计数。

　　循环中的血小板数目及其功能决定着区域麻醉的安全性。血小板计数10万/mm3被认为是进行硬膜外阻滞的“安全”下限，但并没有证据支持这种建议。而大多数血液病医师则认为，如果血小板的功能正常，血小板计数在5万/mm3以上时进行手术和椎管内阻滞是安全的。一项对美国麻醉医师的调查中报道，有66%的医学院行医和55%的私人行医会在血小板计数在(8～10)万/mm3之间时采用硬膜外麻醉。一些研究也试图对血小板计数在(5～10)万/mm3之间时的硬膜外血肿危险进行说明。两项回顾性研究提示，在血小板计数小于10万/mm3时可以安全地进行硬膜外麻醉。在一项对2929名产妇进行的研究中，血小板计数在10万/mm3以下的24人没有发生区域麻醉的相关并发症。

　　(三)凝血功能

　　除了血小板计数外，在麻醉前还可通过一些检查对患者的凝血功能进行评估：

　　1﹒出血时间试验是一项简单的床旁检查，可评估血小板的质量和数量;但由于观测者的误差很大，不能作为判定硬膜外置管安全性的可靠指标。技术因素(切口的长度和大小等)和患者因素(种族、糖尿病、高胆固醇血症等)都可影响结果。

　　2﹒在分娩前几周进行的凝血检查对于预测生产期间的凝血异常也不可靠。在一项797名妇女的研究中，凝血酶原时间和活化的部分凝血激酶时间在所有患者中都正常，包括血小板计数和血浆纤维蛋白原浓度都较低者，因此认为这些检查在没有临床表现的产妇中是不必要的。该研究还发现血小板计数低(小于10万/mm3)的患者在妊娠后期有所增加，从孕9个月的0.5%增加到分娩时的1.4%。

　　3﹒血栓弹性图(thromboelastogram，TEG)可测量全血凝固、凝血连锁之间的相互作用、纤维蛋白原和血小板。但是，TEG不能测量血小板初始黏附到受损血管壁上暴露的胶原。有研究者测定了49名先兆子痫产妇的血小板计数、TEG参数和出血时间，发现TEG参数中的k时间和最大幅度与血小板计数之间显著相关;最大幅度53 mm与血小板计数5.4万/mm3一致，而且TEG中也有充分的血块形成。据此认为，血小板计数高于7.5万/mm3者不应禁用区域麻醉。另一项对正常妊娠妇女和先兆子痫妊娠妇女的研究中，血小板计数高于7.5万/mm3的所有患者最大幅度都正常，说明凝血块正常。但是从这些研究难以得出关于TEG预测硬膜外血肿可靠性的确定结论，因为研究中接受硬膜外麻醉的患者血小板计数少于7.5万/mm3者不多。

　　4﹒血小板功能分析仪(PFA‐100)对血小板聚集可提供快速、单点判定。该检查约花7分钟。研究认为，血小板计数和PF A‐ADP封闭时间之间有关联，特别是在血小板计数小于5万/mm3时。PF A‐ADP封闭时间在健康患者中正常，但PFA‐EPI可有假阳性结果。对PFA‐100在血小板计数小于5万/mm3妊娠妇女中的应用还需进一步评估。凝血由血小板黏附到受损血管壁促发，血小板功能的所有实验室检查的主要缺点就是不能测量血小板与血管内皮之间的相互作用。

　　5﹒集合度测定(测量在诸如ADP和肾上腺素等特殊激动剂作用下的血小板聚集)和流式细胞仪(测量血小板激活和聚集)因为耗时和需要专业人员而在临床上不实用。

　　(四)术中处理

　　术中仰卧位会因增大的子宫压迫主动脉和腔静脉而影响子宫胎盘循环，所以应尽可能采取侧卧位，或在右髋下置入楔形物以使子宫向左侧移位。胃内容物误吸是妊娠期间手术的另一项并发症，可通过术前用药、Sellick手法和快速序贯诱导来防止。血小板减少有引起呼吸道出血的危险，使气道通畅性受损，可在术前输注血小板;平稳、快速、无创伤插管和小型号气管导管以及丰富的经验和充分的肌肉松弛也有助于防止出血。

　　妊娠期间的手术和麻醉需要监测两个患者：母亲和胎儿。术中必须维持适当的血压以避免子宫低灌注和缺氧。脾切除术中应通过超声多普勒监测胎心。在孕16周后，持续监测胎儿心率有助于早期发现围术期胎儿缺氧。这些问题都应在术前充分评估，根据患者情况作出个体化的麻醉方案。