2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国中部夏令时间5月31日~6月4日在美国芝加哥举行，汇聚来自世界各地的34,000余名肿瘤学专业人士，旨在分享最新的肿瘤学研究成果、讨论前沿诊疗技术，推动肿瘤学领域的进步^[1]。

根据有无中枢神经系统（CNS）外病变，可将中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）与继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）。PCNSL是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅原发于CNS（包括脑、脊髓、眼、脑脊膜等，其他部位无受累）；SCNSL又称为淋巴瘤CNS侵犯，是指淋巴瘤晚期发展至侵犯颅脑及眼、脊髓或颅脑等部位的淋巴瘤，并伴有颅外其他部位受累^[2]。由于CNSL患者的临床表现和诊断具有特殊性，目前的治疗手段对其疗效不佳，患者生存期短^[2]。

在诸多摘要中，小编节选了一篇“口头报告”（Oral #2006），让我们一睹CAR-T细胞疗法在PCNSL和SCNSL患者中的疗效^[3]。

摘要编号：2006

英文标题：A pilot study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for relapsed/refractory primary and secondary central nervous system lymphoma (PCNSL and SCNSL)^[3]

中文标题：Axi-cel治疗复发难治性原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤的探索性研究

研究背景

PCNSL和SCNSL的治疗主要是以大剂量甲氨蝶呤（HD⁃MTX）为基础的诱导化疗，对于符合自体造血干细胞移植（ASCT）条件的患者，进行含有塞替派预处理的ASCT巩固治疗。PCNSL和SCNSL的复发率高，前2年复发率为 50-60%，SCNSL患者一般在6-9个月内复发。PCNSL复发后的中位OS仅7个月左右，1 年 OS仅38%。而15-23%的PCNSL患者以及约40%的SCNSL患者为原发性难治。R/R CNSL的最佳挽救治疗尚未确定。

Axi-cel是一种靶向CD19、基于CD28共刺激结构域的二代嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。目前已被FDA批准用于：大B细胞淋巴瘤的三线治疗、原发性难治性/早期复发性大B细胞淋巴瘤的二线治疗、滤泡性淋巴瘤的三线治疗。

由于中枢神经系统受累的LBCL患者被排除在大多数临床试验之外，目前关于CAR-T细胞疗法在CNSL患者中的疗效数据报导有限。本研究是一项前瞻性临床试验，旨在探索Axi-cel在CNSL中的安全性和有效性（NCTO4608487）。

研究方法

研究纳入了18例既往至少接受过一次针对CNS系统性治疗后复发的PCNSL和SCNSL患者。患者入组后不使用桥接治疗，对于使用地塞米松的患者，允许使用稳定或较低剂量，并在接受Axi-cel输注后逐渐减少到每日2mg，但有1例患者例外。最后，有5例患者在筛选期到治疗期间持续使用类固醇。患者接受氟达拉滨（30mg/m²）+环磷酰胺（300mg/m²）进行淋巴细胞清除化疗，静脉输注Axi-cel剂量为2x106细胞/kg。主要终点是安全性，通过治疗限制性毒性（TLTs）发生率和3级以上不良事件发生率（AE）来衡量。次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR/uCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。探索性分析包括血清和脑脊液（CSF）中的Axi-cel和细胞因子水平；通过CyTOF、流式细胞术和scRNA seg检测外周血（PB）和CSF中的免疫细胞亚群，以及PB和CSF中的ctDNA。

研究结果

本研究纳入了18例患者（13例PCNSL, 4例SCNSL, 1例同时累及全身和眼部）。中位年龄62岁（33-81岁），8/18患者为女性，其他基线特征见表1。

表1 患者基线特征

结果显示，所有患者中未观察到TLTs。16/18（89%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），未观察到3级CRS；8/18（44%）患者出现免疫效应细胞相关神经综合征（ICANS），5/18（28%）患者出现3级ICANS，未观察到4-5级ICANS（表2）。

表2 不良事件结果

本研究中，达到最佳缓解的中位时间为3个月。中位随访时间为24个月，ORR为94%，CR/uCR为67%；中位DOR为13.4个月（图1）；中位PFS为14.3个月（95% CI：6.3-NR），中位OS为26.4个月（95% CI: 11.2-NR）（图2）。

图1 整个队列的DOR

图2 整个队列的PFS和OS

分析显示，Axi-cel药代动力学与先前ZUMA-1研究中未累及中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者相似。持续缓解的患者和≥2级ICANS患者具有更高的CAR-T细胞扩增（图3）。此外，高级别的ICANS（≥2级）与血清和CSF中生物标志物的基线及峰值水平相关。血清炎性细胞因子IL-6和髓系单核细胞趋化蛋白1（MCP1）的峰值水平与≥2级ICANS相关；出现≥2级ICANS患者的CSF的lL-15峰值水平也较高（图4），与LBCL的三线治疗相似。而基线炎症细胞因子（血清Granzyme B、血清淀粉样蛋白A、CSF中的C反应蛋白）和血清IL-1Ra与≥2级ICANS相关（图5）。持续缓解的患者表现为血清炎性细胞因子lFN-g、IL-2和Granzyme B水平升高。对持续CR患者的CSF中CAR-T细胞分析显示，基因CD226和BACH2的表达增加。

图3 CAR-T 细胞扩增

图4 血清和CSF中的生物标志物峰值水平与ICANS相关

图5 血清和CSF中的基线生物标志物水平与ICANS相关

研究结论

在这项前瞻性分析中，Axi-cel在CNSL患者中安全性可控、疗效良好，中位PFS和DOR均超过1年，且不会增加高级别ICANS 或脑水肿的风险。提示Axi-cel可作为R/R CNSL的治疗方案，未来需要更多的研究继续探索其临床获益。