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HDAC抑制剂在淋巴瘤中的应用

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)诊治现状

DLBCL是一种异质性很强的疾病,免疫病理、肿瘤微环境、细胞起源、细胞内信号传导通路、原发部位、遗传学改变均相对复杂。DLBCL的突变谱具有明显的异质性,突变频率呈长尾特征,即使是最常见的突变也只影响约10%-20%的患者。目前仍有约40%-50%的DLBCL患者无法通过R-CHOP方案的治疗获得疾病缓解,这部分患者的预后较差。因此有必要通过筛选高危人群、改变治疗方案、提升R-CHOP方案疗效等方法改善这部分患者的预后。

目前多项研究探索了R-CHOP方案联合其他药物在ABC型/non-GCB型DLBCL患者中的疗效,但是相关研究结果均不尽如人意。对于这些研究的失败原因,张薇教授表示,可能是由于DLBCL存在基因异质性,目前的ABC/GCB分型仍然无法满足治疗需求,需要探索新的分型方法。此外,研究药物本身效果不佳,单一药物无法使不同基因型患者获益,也可能是研究失败的原因。

2012年发表的研究显示,HDAC抑制剂可通过上调STAT1的乙酰化和核因子抑制蛋白(IκBα)的合成,抑制JAK-STAT通路和NFκB通路。近年来开展的研究结果显示,HDAC1/2/3/10亚型的选择性抑制剂西达本胺可通过引起PARP剪切(诱导凋亡),实现对DLBCL细胞的抑制作用。此外,相关研究结果显示西达本胺对TP53突变型细胞株的杀伤力大于野生型,可抑制TP53突变型细胞株RNA的转录与翻译。西达本胺还可上调CD20表达,协同增效利妥昔单抗,克服利妥昔单抗的耐药。西达本胺同时可增加顺铂、吉西他滨、依托泊苷等化疗药物的敏感性,逆转化疗耐药。张薇教授表示,对于需要改善免疫微环境的肿瘤患者,含西达本胺的联合治疗方案具有一定的治疗潜力。

通过基因突变筛选HDAC抑制剂适用患者

B细胞淋巴瘤频发的表观遗传因子改变是HDAC抑制剂作用的基础。39%的DLBCL和41%的滤泡性淋巴瘤(FL)病例存在CREBBP及EP300组蛋白乙酰化调控因子的突变;32%的DLBCL和89%的FL病例存在MLL2突变;11.4%的DLBCL和13.4%的FL病例存在MEF2B突变,MEF2B突变与CREBBP及EP300互相作用。这些突变可以导致乙酰化水平降低,进而促进肿瘤发生和发展。HDAC抑制剂可提高乙酰化水平,恢复乙酰化的生理平衡状态,从而抑制肿瘤。

CREBBP与EP300结构相似,均引起H3K27/H3K18乙酰化降低,从而关闭抑癌基因,使肿瘤增殖加速。HDAC抑制剂可提高H3K4甲基化水平,抑制肿瘤生长。CREBBP突变导致组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性降低,基因表达抑制。HDAC3抑制剂还可以恢复由于CREBBP突变导致的基因表达抑制,如HLA分子,重启肿瘤免疫监控。

临床特征筛选HDAC抑制剂适用患者

I/II期SWOG S0806研究探索了HDAC抑制剂伏立诺他联合R-CHOP方案在IPI评分≥1分的初治DLBCL患者中的疗效。研究结果显示,中位随访3年时,该联合方案的ORR达到81%,2年无进展生存(PFS)率达到72%,2年总生存(OS)率达到85%。其中双表达(DEL)患者与非DEL患者生存情况无差异,低MHC-II类抗原表达患者的PFS获益(75%vs 58%)和OS获益(92% vs 67%)显著。

DEL患者约占DLBCL患者的20%-30%,多为ABC亚型或老年患者,这部分患者的PS评分较差、III/IV期比例较高、结外病变较多、IPI评分较高。74%的DEL患者Ki-67≥70%。2016年WHO淋巴瘤分类中,DEL是独立于ABC型/GCB型等其他因素的不良预后因素。体外模型显示,西达本胺可下调MYC和BCL-2的表达水平。相关研究也显示,西达本胺与阿霉素在DEL-DLBCL模型中具有协同作用,提示西达本胺可用于治疗DEL DLBCL。我国开展的一项西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治老年中高危DLBCL患者的II期研究显示,西达本胺联合R-CHOP方案的CR率高达85.1%,ORR达到89.4%。中位随访20个月时,1年PFS率为83.5%,1年OS率为95.9%,其中DEL患者的2年PFS率达到83%,2年OS率达到91%。目前该联合方案在国内开展的III期研究正在开展中。

北京大学肿瘤医院则探索了西达本胺联合DICE方案治疗R/R DLBCL患者的疗效。中位随访8.4个月时,该联合方案在R/R DLBCL患者中的ORR达到62.5%,CR率达到26.8%。其中西达本胺联合DICE方案作为二线治疗时的ORR和CR率最高(ORR:75.0%;CR率:34.4%)。PFS和OS分析显示,该方案在DEL患者中的中位PFS为9.5个月,1年OS率为65.9%;在二线患者中的中位PFS为9.5个月,1年OS率为58.8%。该研究结果提示西达本胺联合DICE方案在DEL患者和二线患者中疗效更优。

另有一项II期研究探索了HDAC抑制剂Panobinostat单药或联合利妥昔单抗在复发难治DLBCL患者中的疗效。研究结果显示,该方案在复发难治DLBCL中的总缓解率(ORR)达到28%,其中具有MEF2B突变的患者缓解率最高,具有TP53突变的患者也获得了较好的缓解率。

另有研究对PD-1抑制剂联合HDAC抑制剂的无化疗方案在淋巴瘤中的疗效进行了探索。研究结果显示,帕博利珠单抗联合伏立诺他方案在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)中的ORR达到75%,CR率达到75%,在霍奇金淋巴瘤(HL)中的ORR也达到71%。

中国解放军总医院韩为东教授团队探索了西达本胺联合地西他滨和卡瑞利珠单抗治疗复发难治经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的疗效和安全性。研究结果显示,三药联合方案在复发难治cHL患者中的ORR高达93%,CR率达到43%。同时该联合方案的安全性可耐受,未引起免疫相关不良事件。

HDAC抑制剂在T细胞淋巴瘤中的应用进展

一项多中心II期研究探索了罗米地辛联合来那度胺方案在初治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)中的疗效。研究结果显示,中位随访8个月时,该无化疗方案在PTCL患者中的ORR达到75%,CR率达到30%。3年PFS率达到36.2%,中位PFS达到1.19年,3年OS率达到51.3%。对于不适合接受化疗的PTCL患者,该无化疗方案一线治疗可行且有效,有必要进一步评估相关新型药物一线治疗PTCL的疗效。

另有研究结果显示,PI3K抑制剂Duvelisib联合罗米地辛治疗复发难治T细胞淋巴瘤具有高度活性,ORR达到50%,CR率达到19%。其中该联合方案治疗复发难治PTCL的ORR达到58%,CR率达到40%。该联合方案还可减少转氨酶升高,可用于后续异基因造血干细胞移植的桥接治疗。

一项II期多中心研究探索了高剂量化疗联合自体造血干细胞移植后,罗米地辛维持治疗T细胞淋巴瘤的疗效和安全性。虽然该研究未达到期望的70%的2年PFS率,但是罗米地辛维持治疗的耐受性良好,2年PFS率达到62%,高于历史数据。未来有必要开展更大规模的随机研究,验证该治疗方案的有效性。

总结

张薇教授最后总结道:DLBCL分子生物学特征具有高度异质性,分子标志物引导下的个体化治疗需要进一步优化药物组合,更精准地筛选治疗人群。在目前可及检测手段和可选靶向药物有限的背景下,表观遗传学药物具有联合治疗的潜力。目前HDAC抑制剂以及联合PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗手段已在部分淋巴瘤中展示出潜力。对于T细胞淋巴瘤,以HDAC抑制剂为基础的联合治疗方案将成为未来的治疗方向。

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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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