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反应动力学模式有望成为MM患者生存的有力预测指标

诱导治疗后快速缓解是急性白血病(AL)患者良好预后的重要预测指标,而反应动力学对多发性骨髓瘤(MM)患者的预后影响是否与AL患者相同?

随着蛋白酶体抑制剂(PIs)和免疫调节药物(IMiDs)等新药的引入,在过去的15年中,MM患者的总生存期(OS)得到了显著改善,这些改善引起了人们对患者缓解质量与生存期延长之间关系的兴趣。越来越多的证据表明,初始治疗后获得深度缓解可为MM患者带来明显获益。但是,反应动力学对MM患者预后的影响在很大程度上仍未被探索。

迄今为止,MM患者的缓解速度与其生存预后之间没有统一的关联。一项以复发/难治性MM早期缓解患者与晚期缓解患者为试验对象的研究结果表明,肿瘤负荷的快速减少可能表明患者对治疗敏感,但是,这种快速缓解可能是高增殖性浆细胞(PC)快速选择耐药克隆的不良结果。因此,与AL不同,快速缓解不一定预示着MM患者良好的生存。

在新药物时代,只有少数研究关注MM初始治疗后的反应动力学并使用国际骨髓瘤工作组(IWMG)统一疗效标准。本研究回顾性分析了一项前瞻性非随机的临床试验(BDH 2008/02),通过分析患者缓解程度、达最佳缓解时间(TBR)和最佳缓解持续时间(DBR)评估MM患者反应动力学与患者预后之间的关系。现将该研究的主要结果整理如下,供广大读者参考。

研究方法

研究共纳入626名新诊断的MM患者分别接受PI或IMiD的治疗,诱导治疗4个周期后,MM患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)或随后的化疗。给予硼替佐米,沙利度胺或来那度胺维持治疗1年(除不能耐受治疗的患者外)。为了确保受试者为均质性人群,研究排除无可检测的血清或尿M蛋白的患者以及在获得最佳缓解后随访<24个月的患者(除非患者达到死亡或疾病进展的终点)。在每个诱导周期的第1天和诱导后每3个月检测1次血清或尿M蛋白。在第2周期和第4周期结束,ASCT后或患者达到完全缓解(CR)时进行骨髓评估。根据IMWG标准评估MM患者缓解情况。

依据ISS标准将所有MM患者分为不同的风险组,存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)的患者被定义为高风险细胞遗传学异常,无此类异常的患者被定义为标准风险。通过多参数流式细胞术检测患者MRD。

在本研究中,最佳缓解被定义为一线诱导治疗和移植期间的最大缓解程度;TBR被定义为实现最佳缓解所需的时间;DBR被定义为出现最佳缓解到复发或死亡的时间。研究联合TBR和DBR评估患者缓解模式和一线治疗的反应动力学。

研究结果

患者总体情况

2004年1月至2016年12月期间,在626名新诊断的MM患者中共报告440例疾病进展和273例死亡。中位无进展生存期(PFS)为30.5个月(95%置信区间[CI]=27.4-33.6个月),中位OS为68.1个月(95%CI=57.2-79.0个月)。559例MM患者在一线治疗后达到最佳缓解,其中265例(42%)患者达到CR,161例(26%)患者达到非常好的部分缓解(VGPR),133例(21%)患者达到部分缓解(PR),其余67名患者<pr。< p="">

223例CR MM患者可评估MRD情况,MRD阴性(142/223[60.9%])CR、MRD阳性CR患者中位PFS分别为86.3个月和31.5个月,而VGPR、PR和<pr患者的中位pfs分别为24.0、20.4和12.2个月,结果表明患者的缓解程度与其预后显著相关。< p="">

MM患者的TBR

MM患者中位TBR为3.1个月(0.7-19个月),其中在1个月内获得最佳缓解的患者存活时间最短,中位PFS为13.9个月,中位OS为33.5个月。MM患者中位OS随TBR的增加得到改善,TBR与首次检测到最佳缓解后的中位OS呈正相关。

MM早期缓解患者(TBR≤3个月)和晚期缓解患者(TBR>3个月)在年龄、肾功能、血红蛋白、M蛋白基线水平或髓外疾病方面,基线无显著差异,唯一有显著差异的变量为血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,MM早期缓解患者平均为209 U/L,MM晚期缓解患者平均为178 U/L(P=0.002),LDH升高的患者在MM早期和晚期缓解患者中分别有21%和11%(P=0.001)。

MM患者的DBR
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MM患者中位DBR为26个月(95%CI=22-29个月)。MM早期复发患者(DBR≤24个月;57%)和MM晚期复发患者(DBR>24个月;43%)的中位OS分别为33和112个月(P<0.001),在随访期间复发的440例MM患者中,早期复发组的复发后生存期较晚期复发组短(15个月 vs 33个月,P=0.004)。在早期复发组中发现更多患者存在LDH水平升高的情况。

MM患者的反应动力学

根据TBR和DBR水平确定了4种反应动力学模式:晚期缓解晚期复发(n=157;25%),早期缓解晚期复发(n=101;16%),晚期缓解早期复发(n=130;21%)以及早期缓解早期复发(n=172;25%)。晚期缓解晚期复发患者的M蛋白变化曲线呈“U谷”型,M蛋白随着复发适度增加并缓慢达到平台期,预后最好;早期缓解早期复发患者的M蛋白变化曲线呈“过山车”型,该组大多数患者在初始治疗2个周期内M蛋白水平急剧下降,但这些患者更有可能早期、快速复发,预后最差。

研究结论

这项研究的回顾性设计使研究结论具有一定局限性,需要前瞻性试验加以证实。然而,本研究是新药时代反应动力学模式相关报道的最大系列之一。研究结果显示,基于PI和IMiD治疗缓慢而渐进的缓解是MM患者生存的良好预后因素。反对过早更换强化治疗方案,特别是对于老年人或unfit的患者。但需要注意的是,不能将本研究结果扩展到其他药物治疗(如:达雷妥尤单抗等),因为本研究假设需要进一步的研究验证。除缓解程度外,反应动力学模式有望成为MM患者生存的有力预测指标。


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关键词: MM
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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