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T系淋巴细胞白血病的诊断

急性淋巴细胞白血病(ALL) 是一组免疫表型高度异质性的淋巴系统恶性克隆性疾病,根据其免疫表型分为B细胞型、T细胞型及T/B混合型,其中急性T 淋巴细胞白血病(T-ALL)占成人ALL的25%,儿童ALL的15%,预后较B-ALL差。T-ALL具有不同于B-ALL的独特的临床、免疫学、细胞遗传学和分子生物学特点。诊断应根据就诊时提供资料信息,结合形态学、免疫和细胞遗传学分析结果,进而选择最佳的治疗方案。

免疫表型分析是诊断T-ALL的重要手段,欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)为T细胞免疫分型奠定了基础。

表1 T系ALL的免疫学分型(EGIL,1995)

WHO定义了T-ALL中的成淋巴细胞——TdT阳性,可变性表达CD1a,CD2,CD3, CD4, CD5, CD7和CD8。细胞质CD3和CD7通常为阳性。T-ALL可以根据胸腺内分化分为不同阶段,包括祖T细胞,前体T细胞,皮质T细胞和骨髓T细胞。这些亚型的免疫表型如表2。

表2 T-ALL各亚型的T细胞CD抗原表达

根据EGIL分类,诱导缓解达完全缓解率(CR)与免疫分型有较大的差异,pro /pre T-ALL的患者CR约56%,不成熟的T-ALL 患者CR为56%; 皮质/成熟的T-ALL 则达91%; pre-αβ的T-ALL患者达97%。根据患者是否表达CD13和/或CD33,欧洲白血病免疫学分型协作组将成人T-ALL分为MyAg+组或MyAg-组。MyAg-组CR为80%,而MyAg+组CR则为57%。

免疫分型不同的患者其总体生存率(OS)也存在差异。ALLⅫ/ECOG E2993研究发现,CD13+组的5年OS为35%,CD13-组为61%; CD1a+组的5年OS为64%,而CD1a-组约为39%; 表达在皮质、胸腺细胞阶段的CD1a,提示有良好的预后。预后分组参考Gökbuget等发表的危险度分组标准(表3)。

表3 成人T-ALL预后危险度分组

ETP ALL

早期前T-ALL(ETP ALL)是起源于干细胞向T系分化起始阶段,TCR受体重排还没有发生的干性阶段的T-ALL免疫学亚型,在最新的WHO2016中被列为临时分类。

ETP ALL占所有儿童T-ALL患者的~15%,占所有成人T-ALL患者的35%,并且,诱导化疗后的最小残留病变(MRD)水平高,长期预后差。但UKALL 2003儿童和青年ALL试验数据显示,这类患者经现代方案治疗后,预后与儿童肿瘤组报道的结果相似,属中危。最近研究表明,ETP ALL常见三种信号通路基因突变,包括造血发育、RAS和(或)细胞因子受体/JAK-STAT信号转导以及组蛋白修饰信号通路等。另外,来自GRAALL研究组的数据表示,ETP ALL预后差很可能与HOXA表达有关。

ETP-ALL的流式诊断标准是表达cyCD3、CD7、CD34、HLA-DR,但不表达CD1a、CD4、CD8,CD5微弱或阴性,伴髓系标记表达(如CD13、CD33、CD117)。

细胞遗传学

细胞遗传学分析在B-ALL的诊断与治疗中极其重要,虽然近年来发现了越来越多的与T-ALL有关的遗传学异常,但目前应用到T-ALL诊断和治疗中的却很少。T-ALL发病机制极为复杂,为多环节多步骤的恶性转化过程,涉及了多种非随机性染色体易位、肿瘤基因和抑癌基因突变和异常表达,进而相互作用,影响细胞生长、增殖和分化。

表4 成人T-ALL的诊断检查(常规诊断和治疗的必检和基于当前研究的非必检)

基因表达分析发现,16%的T-ALL患者有T细胞白血病同源盒蛋白( T-cell leukemia homeobox protein,TLX)1或TLX3易位,而基因编码LMO1LMO2易位则为2%。GRAALL03研究报道,高水平TLX1( HOX11)的3年无病生存和3年的的总体生存率分别为54%和64%,而低水平的HOX11则分别为24%和36%。

信号通路异常与T-ALL 发生有较大的关系。Notch1 的表达失调与人类T-ALL 的发生密切相关,几乎所有的T-ALL都高表达Notch1。60%以上的成人T-ALL患者诊断时已发现了突变型Notch1基因。Cornej等研究发现,Notch1通路与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路之间存在联系,Notch1能提高磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的表达水平。

Espinosa等研究表明,Notch1能激活IκB的活性,上调核因子κB的活性,导致核因子κB异二聚体的形成,从而抑制细胞的凋亡。除了核因子κB通路,与Notch1 相互作用的通路还有磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、Hedgehog 通路、Wnt通路等。


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关键词: 淋巴,淋巴细胞,细胞,白血,白血病,病的
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无极血康中医医院院长袁六妮

系中国民营医疗机构协会理事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中国传统医学文化,以血液病的临床研究为主题,汲取传统医学精华,在攻克治疗血液病方面取得了有效成果,积累了丰富 的经验。

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